Sindromul Gilbert

Sindromul Gilbert (colemie familială simplă, hiperbilirubinemie constituțională, hiperbilirubinemie idiopatică neconjugată, icter familial non-hemolitic) este o hepatoză pigmentară caracterizată printr-o creștere intermitentă moderată a concentrației de bilirubină liberă (indirectă) în sânge, datorită deficienței transportului intracelular al bilirubinei în sânge din cauza dereglării transportului al bilirubinei intracelular în hepatocitelor la locul conexiunii sale cu acidul glucuronic, cu o scădere a gradului de hiperbilirubinemie sub influența moștenirii fenobarbital și autosomal recesiv. Această boală cronică benignă a fost diagnosticată pentru prima dată în 1901 de către gastroenterologul francez Augustin Nicolas Gilbert. Sinteza proteinelor este afectată: ligandină și proteină z.

Sindromul Gilbert se datorează unei variante genetice a genei UGT1A1, care are ca rezultat scăderea activității enzimei bilirubin uridin difosfat glucuronoziltransferază. Este de obicei moștenit într-un model autosomal recesiv și ocazional într-un model autosomal dominant, în funcție de tipul de variantă. Episoadele de icter pot fi declanșate de stres, cum ar fi exercițiile fizice, menstruația sau lipsa de mâncare. Diagnosticul se bazează pe niveluri mai ridicate de bilirubină neconjugată în sânge, fără semne de alte probleme hepatice sau de degradare a globulelor roșii.

De obicei, nu este nevoie de tratament. Dacă icterul este semnificativ, se poate folosi fenobarbital. Bărbații sunt mai des diagnosticați decât femeile. Adesea, nu este observată până la vârsta târzie a copilăriei până la vârsta adultă timpurie.

Cauză

Mutațiile genei UGT1A1 duc la sindromul Gilbert. Gena oferă instrucțiuni pentru producerea enzimei bilirubin uridin difosfat glucuronoziltransferaza (bilirubină-UGT), care poate fi găsită în celulele hepatice și responsabilă pentru eliminarea bilirubinei din organism. Enzima bilirubină-UGT efectuează o reacție chimică numită glucuronidare. Acidul glucuronic este transferat în bilirubină neconjugată, care este un pigment gălbui produs atunci când corpul tău descompune celulele roșii vechi din sânge, și apoi este transformat în bilirubină conjugată în timpul reacției. Bilirubina conjugată trece din ficat în intestine cu bila. Apoi este excretat în scaun.

Persoanele cu sindrom Gilbert au aproximativ 30% din funcția normală a enzimei bilirubină-UGT, ceea ce contribuie la o rată mai scăzută de glucuronidare a bilirubinei neconjugate. Această substanță toxică se acumulează apoi în organism, provocând hiperbilirubinemie ușoară.

Patogeneza

Icter

Sindromul Gilbert produce un nivel crescut de bilirubină neconjugată în fluxul sanguin, dar în mod normal nu are consecințe. Icterul ușor poate apărea în condiții de efort, stres, post și infecții, dar afecțiunea este de obicei asimptomatică. Cazurile severe sunt observate prin îngălbenirea pielii și îngălbenirea conjunctivei din ochi. S-a raportat că sindromul Gilbert contribuie la apariția accelerată a icterului neonatal. Sindromul nu poate provoca hiperbilirubinemie indirectă severă la nou-născuți, dar poate avea un efect sumativ asupra creșterii bilirubinei atunci când este combinat cu alți factori, de exemplu, în prezența distrugerii crescute a globulelor roșii din sânge din cauza unor boli precum deficitul de G6PD. Această situație poate fi deosebit de periculoasă dacă nu este tratată rapid, deoarece bilirubina ridicată provoacă dizabilitate neurologică ireversibilă sub formă de kernicterus.

Detoxifierea anumitor medicamente

Enzimele care sunt defecte în GS – familia UDP glucuronoziltransferaza 1, polipeptida A1 (UGT1A1) – sunt, de asemenea, responsabile pentru o parte din capacitatea ficatului de a detoxifica anumite medicamente. De exemplu, sindromul Gilbert este asociat cu diaree severă și neutropenie la pacienții care sunt tratați cu irinotecan, care este metabolizat de UGT1A1.

În timp ce paracetamolul (acetaminofenul) nu este metabolizat de UGT1A1, este metabolizat de una dintre celelalte enzime, de asemenea, deficitare la unele persoane cu GS. Un subgrup de persoane cu GS poate avea un risc crescut de toxicitate pentru paracetamol.

Efecte cardiovasculare

Creșterea ușoară a bilirubinei neconjugate din cauza sindromului Gilbert este strâns legată de reducerea prevalenței bolilor cronice, în special a bolilor cardiovasculare și a diabetului de tip 2, a factorilor de risc legați și a mortalității de orice cauză. Studiile observaționale subliniază că efectele antioxidante ale bilirubinei neconjugate pot aduce pacienți beneficii de supraviețuire. Mai multe analize au descoperit un risc semnificativ scăzut de boală coronariană (CAD) la persoanele cu GS.

În mod specific, persoanele cu niveluri ușor crescute de bilirubină (1,1 mg/dl până la 2,7 mg/dl) au avut un risc mai scăzut de CAD și un risc mai scăzut pentru viitoare boli de inimă. Acești cercetători au continuat să efectueze o meta-analiză a datelor disponibile până în 2002 și au confirmat incidența bolii aterosclerotice (întărirea arterelor) la subiecții cu GS avea o relație strânsă și inversă cu bilirubina serică. Acest efect benefic a fost atribuit bilirubinei IXα, care este recunoscută ca un antioxidant puternic, mai degrabă decât factori de confuzie, cum ar fi nivelurile de lipoproteine cu densitate mare.

Această asociere a fost observată, de asemenea, în datele pe termen lung din Framingham Heart Study. Este necesară o sursă non-primară] Niveluri moderat crescute de bilirubină la persoanele cu GS și genotipul (TA)7/(TA)7. au fost asociate cu o treime din riscul atât pentru boală coronariană, cât și pentru boli cardiovasculare, în comparație cu cei cu genotipul (TA)6/(TA)6 (adică un locus genic normal, nemutat).

Numărul de trombocite și MPV sunt scăzute la pacienții cu sindrom Gilbert. Nivelurile crescute de bilirubină și scăderea nivelurilor de MPV și CRP la pacienții cu sindrom Gilbert pot avea un efect asupra încetinirii procesului aterosclerotic.

Simptome

Aproximativ 1 din 3 persoane cu sindrom Gilbert nu prezintă simptome. Ei învață că au boala după ce au făcut teste de sânge pentru a verifica o altă problemă. Dintre cei cu simptome, cel mai frecvent semn este icterul, cauzat de nivelurile crescute de bilirubină din sânge. Icterul vă poate îngălbeni pielea și albul ochilor, dar nu este dăunător. Ocazional, persoanele care au icter sau sindromul Gilbert pot avea și:

Urina de culoare închisă sau scaun de culoarea argilei.
Dificultate de concentrare.
Ameţeală.
Probleme gastrointestinale, cum ar fi dureri abdominale, diaree și greață.
Oboseală.
Simptome asemănătoare gripei, inclusiv febră și frisoane.
Pierderea poftei de mâncare.

Aceste lucruri pot crește nivelul bilirubinei la persoanele cu sindrom Gilbert, ducând la icter:

Deshidratare.
Postul sau sarirea peste mese.
Boală sau infecții.
Menstruaţie.
Supraefort (prea multă activitate fizică).
Stres.

Diagnostic

Persoanele cu GS au bilirubina neconjugată în mod predominant crescută, în timp ce bilirubina conjugată se află de obicei în limitele normale sau este mai mică de 20% din total. Nivelurile de bilirubină la pacienții cu GS sunt raportate a fi de la 20 μM până la 90 μM (1,2 până la 5,3 mg/dl) comparativ cu cantitatea normală de < 20 μM. Pacienții cu GS au un raport de bilirubină neconjugată/conjugată (indirectă/directă) proporțional mai mare decât cei fără GS.

Nivelul bilirubinei totale este adesea crescut în continuare dacă proba de sânge este luată după post timp de două zile, și, prin urmare, un post poate fi util pentru diagnostic. Un alt pas conceptual care este rareori necesar sau adecvat este administrarea unei doze mici de fenobarbital: bilirubina va scădea substanțial. Testele pot detecta, de asemenea, variante de ADN ale UGT1A1 prin reacția în lanț a polimerazei sau secvențierea fragmentelor de ADN.

Diagnostic diferențial

În timp ce sindromul Gilbert este considerat inofensiv,dar este important din punct de vedere clinic, deoarece poate da naștere la o îngrijorare cu privire la o afecțiune a sângelui sau a ficatului, care ar putea fi mai periculoasă. Cu toate acestea, aceste condiții au indicatori suplimentari:

În GS, cu excepția cazului în care este prezentă o altă boală a ficatului, enzimele hepatice ALT/SGPT și AST/SGOT, precum și albumina, sunt în limite normale.
Tipurile mai severe de tulburări de glucuronil transferază, cum ar fi sindromul Crigler-Najjar (tipurile I și II) sunt mult mai severe, cu activitate UGT1A1 de 0–10%, cu riscul de afectare a creierului în copilărie (tip I) și adolescență (tipul adolescentului). II).
Hemoliza de orice cauză poate fi exclusă de o hemoleucogramă completă, haptoglobină, niveluri de lactat dehidrogenază și absența reticulocitozei (reticulocite crescute în sânge ar fi de obicei observate în anemie hemolitică).
Sindromul Dubin-Johnson și sindromul Rotor sunt tulburări autosomale recesive mai rare, caracterizate printr-o creștere a bilirubinei conjugate.
Hepatita virală asociată cu creșterea bilirubinei conjugate poate fi exclusă prin probe de sânge negative pentru antigeni specifici diferitelor virusuri ale hepatitei.[citare necesară]
Colestaza poate fi exclusă de nivelurile normale de acizi biliari în plasmă, absența lactat dehidrogenazei, nivelurile scăzute de bilirubină conjugată și scanarea cu ultrasunete a căilor biliare.
Deficit de vitamina B12 - nivelurile crescute de bilirubină (și numărul de MCV peste 90-92) pot fi asociate cu o deficiență de vitamina B12

Prognosticul

Persoanele cu sindromul Gilbert pot duce o viață lungă și sănătoasă. Ei nu se confruntă cu probleme de sănătate pe termen lung din cauza bolii.

Bibliografie

Под ред. А.В. Тяжкой. Педиатрия: учебник для студ. высших мед. уч. завед. IV уровня аккредитации. — перевод с укр. — 2-е изд. — Винница: Новая книга, 2010. — С. 657
"Gilbert Syndrome". NORD (National Organization for Rare Disorders). 2015. Archived from the original on 20 February 2017. Retrieved 2 July 2017.
Kasper et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th edition, McGraw-Hill 2005
Cappellini MD, Di Montemuros FM, Sampietro M, Tavazzi D, Fiorelli G (1999). "The interaction between Gilbert's syndrome and G6PD deficiency influences bilirubin levels". British Journal of Haematology.