Boala Osler-Weber-Rendu

Telangiectazia hemoragică ereditară (HHT), cunoscută și sub denumirea de boala Osler-Weber-Rendu și sindromul Osler-Weber-Rendu, este o tulburare genetică autozomal dominantă rară care duce la formarea anormală a vaselor de sânge în piele, membrane mucoase și adesea în organe precum plămânii, ficatul și creierul. Poate duce la sângerări nazale, sângerări acute și cronice ale tractului digestiv și diverse probleme datorate implicării altor organe.

Epidemiologie

Studiile asupra populației din numeroase zone ale lumii au arătat că HHT apare aproximativ în aceeași rată la aproape toate populațiile: undeva în jur de 1 din 5000. În unele zone, este mult mai frecventă; de exemplu, în regiunea franceză Haut Jura rata este de 1:2351 - de două ori mai comună decât în alte populații. Acest lucru a fost atribuit unui efect fondator, în care o populație care descend dintr-un număr mic de strămoși are o rată mare a unei anumite trăsături genetice, deoarece unul dintre acești strămoși a găzduit această trăsătură. În Haut Jura, s-a dovedit a fi rezultatul unei anumite mutații ACVRL1 (numită c.1112dupG sau c.1112_1113insG). Cea mai mare rată a HHT este 1:1331, raportată în Bonaire și Curaçao, două insule din Caraibe aparținând Antilelor Olandeze. Majoritatea persoanelor cu HHT au o durată de viață normală. Leziunile pielii și sângerările nazale tind să se dezvolte în timpul copilăriei. AVM sunt probabil prezente de la naștere, dar nu provoacă neapărat simptome. Sângerările nazale frecvente sunt cel mai frecvent simptom și pot afecta semnificativ calitatea vieții.

Istoric

Câțiva medici englezi din secolul al XIX-lea, începând cu Henry Gawen Sutton (1836–1891) și urmat de Benjamin Guy Babington (1794–1866) și John Wickham Legg (1843–1921), au descris cele mai comune caracteristicile HHT, în special sângerările nazale recurente și natura ereditară a bolii. Medicul francez Henri Jules Louis Marie Rendu (1844–1902) a observat leziunile pielii și mucoasei și a distins afecțiunea de hemofilie. Sir William Osler (1849–1919), născut în Canada, apoi la Spitalul Johns Hopkins și mai târziu la Universitatea Oxford, a adus contribuții suplimentare cu un raport din 1901 în care a descris leziuni caracteristice ale tractului digestiv. Medicul englez Frederick Parkes Weber (1863–1962) a raportat mai multe despre afecțiune în 1907, cu o serie de cazuri. Termenul „telangiectazie hemoragică ereditară” a fost folosit pentru prima dată de medicul american Frederic M. Hanes (1883–1946) într-un articol din 1909 despre această afecțiune.

Semne si simptome

Telangiectazii

Telangiectazia (malformații vasculare mici) pot apărea la nivelul pielii și mucoasei mucoasei nasului și tractului gastrointestinal. Cea mai frecventă problemă este sângerările nazale (epistaxis), care apar frecvent din copilărie și afectează aproximativ 90-95% dintre persoanele cu HHT. Leziunile de pe piele și din gură sângerează mai rar, dar pot fi considerate neplăcute din punct de vedere cosmetic; acestea afectează aproximativ 80%. Leziunile cutanate apar în mod caracteristic pe buze, nas și degete și pe pielea feței în zonele expuse la soare. Apar brusc, numărul crescând în timp. Aproximativ 20% sunt afectați de leziuni simptomatice ale tractului digestiv, deși un procent mai mare au leziuni care nu provoacă simptome. Aceste leziuni pot sângera intermitent, ceea ce este rareori suficient de semnificativ pentru a fi observat (sub formă de vărsături sângeroase sau scaun negru), dar în cele din urmă pot duce la epuizarea fierului din organism, ceea ce duce la anemie cu deficit de fier.

Malformație arteriovenoasă

Malformațiile arteriovenoase (MAV, malformații vasculare mai mari) apar în organe mai mari, predominant plămâni (MAV pulmonare) (50%), ficat (30–70%) și creier (MAV cerebrale, 10%), cu o proporție foarte mică ( <1%) din MAV în măduva spinării. Malformațiile vasculare ale plămânilor pot cauza o serie de probleme. În mod normal, plămânii „filtrează” bacteriile și cheagurile de sânge din fluxul sanguin; AVM-urile ocolesc rețeaua capilară a plămânilor și le permit acestora să migreze către creier, unde bacteriile pot provoca un abces cerebral și cheaguri de sânge pot duce la accident vascular cerebral. HHT este cea mai frecventă cauză a AVM pulmonare: dintre toate persoanele care au fost diagnosticate cu AVM pulmonare, 70–80% se datorează HHT. Sângerarea de la MAV pulmonar este relativ neobișnuită, dar poate provoca hemoptizie (tușirea cu sânge) sau hemotorax (sânge care se acumulează în cavitatea toracică). Malformațiile vasculare mari din plămâni permit sângelui sărăcit de oxigen din ventriculul drept să ocolească alveolele, ceea ce înseamnă că acest sânge nu are posibilitatea de a absorbi oxigen proaspăt. Acest lucru poate duce la dificultăți de respirație. MAV mari pot duce la platypnee, dificultăți de respirație care sunt mai accentuate atunci când stai în picioare, comparativ cu culcat; acest lucru reflectă probabil modificări ale fluxului sanguin asociate cu poziționarea. AVM foarte mari determină o incapacitate marcată de a absorbi oxigenul, care poate fi observată prin cianoză (decolorarea albăstruie a buzelor și a pielii), lovirea unghiilor (deseori întâlnită la niveluri cronice scăzute de oxigen) și un zgomot de zumzet peste partea afectată a plămânul detectabil cu stetoscop.

Alte probleme

O proporție foarte mică au polipi benigni multipli în intestinul gros, care pot sângera sau se pot transforma în cancer colorectal. O proporție la fel de mică suferă de hipertensiune pulmonară, o stare în care presiunea în arterele pulmonare este crescută, exercitând presiune pe partea dreaptă a inimii și provocând edem periferic (umflarea picioarelor), leșin și atacuri de durere în piept. S-a observat că riscul de tromboză (în special tromboză venoasă, sub formă de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară) poate fi crescut. Există suspiciunea că cei cu HHT pot avea o imunodeficiență ușoară și, prin urmare, prezintă un risc ușor crescut de infecții.

Genetica

Telangiectazia hemoragică ereditară are un model de moștenire autosomal dominant HHT este o tulburare genetică cu un model de moștenire autozomal dominant. Cei cu simptome HHT care nu au rude cu boala pot avea o nouă mutație. Sunt recunoscute cinci tipuri genetice de HHT. Dintre acestea, trei au fost legate de anumite gene, în timp ce cele două rămase au fost în prezent asociate doar cu un anumit locus. Mai mult de 80% din toate cazurile de HHT se datorează mutațiilor fie ale ENG, fie ale ACVRL1. Un total de peste 600 de mutații diferite sunt cunoscute.

Diagnostic

Testele de diagnosticare pot fi efectuate din diverse motive. În primul rând, sunt necesare unele teste pentru a confirma sau infirma diagnosticul. În al doilea rând, unele sunt necesare pentru a identifica eventualele complicații.

Telangiectazii
Telangiectaziile de piele și cavitatea bucală sunt identificabile vizual la examenul fizic și, în mod similar, leziunile la nivelul nasului pot fi observate la endoscopia nazofaringelui sau laringoscopia. Severitatea sângerărilor nazale poate fi cuantificată în mod obiectiv utilizând un chestionar asemănător grilei în care este înregistrat numărul de episoade de sângerare nazală și durata acestora.

Telangiectaziile tractului digestiv pot fi identificate la esofagogastroduodenoscopie (endoscopia esofagului, stomacului și primei părți a intestinului subțire). Această procedură va fi efectuată de obicei numai dacă există o anemie care este mai marcată decât se aștepta de severitatea sângerărilor nazale sau dacă există dovezi de sângerare severă (vărsături cu sânge, scaune negre). Dacă numărul de leziuni observate la endoscopie este neașteptat de scăzut, restul intestinului subțire poate fi examinat cu endoscopie capsulă, în care pacientul înghite un dispozitiv în formă de capsulă care conține o cameră miniaturală care transmite imagini ale tractului digestiv la un digital portabil. înregistrator.

Malformații arteriovenoase

Identificarea MAV necesită imagistica medicală detaliată a organelor cel mai frecvent afectate de aceste leziuni. Nu toate MAV provoacă simptome sau riscă să facă acest lucru și, prin urmare, există o anumită variație între specialiști în ceea ce privește dacă astfel de investigații ar fi efectuate și prin ce modalitate; adesea, deciziile pe această temă sunt luate împreună cu pacientul. AVM pulmonare pot fi suspectate din cauza aspectului anormal al plămânilor pe o radiografie toracică sau hipoxiei (niveluri scăzute de oxigen) la pulsoximetria sau determinarea gazelor din sângele arterial. Ecocardiografia cu contrast cu bule (ecoul cu bule) poate fi utilizată ca instrument de screening pentru a identifica conexiunile anormale dintre arterele pulmonare și vene. Aceasta implică injectarea de soluție salină agitată într-o venă, urmată de imagistică cu ultrasunete a inimii. În mod normal, plămânii îndepărtează micile bule de aer din circulație și, prin urmare, se văd doar în atriul drept și în ventriculul drept. Dacă este prezentă o MAV, apar bule în atriul stâng și ventriculul stâng, de obicei la 3-10 cicluri cardiace după partea dreaptă; aceasta este mai lent decât în defectele cardiace, în care există conexiuni directe între partea dreaptă și stângă a inimii. Un număr mai mare de bule este mai probabil să indice prezența unui AVM. Bubble Echo nu este un instrument de screening perfect, deoarece poate lipsi AVM-urile mai mici și nu identifică site-ul AVM-urilor. Adesea, tomografia computerizată cu contrast (angiografia CT) este utilizată pentru a identifica leziunile pulmonare; această modalitate are o sensibilitate de peste 90%. Este posibil să se omite administrarea de contrast pe scanerele CT moderne. Ecocardiografia este, de asemenea, utilizată dacă există suspiciunea de hipertensiune pulmonară sau insuficiență cardiacă cu debit mare din cauza leziunilor hepatice mari, urmată uneori de cateterism cardiac pentru a măsura presiunile din interiorul diferitelor camere ale inimii.

AVM hepatice pot fi suspectate din cauza testelor anormale ale funcției hepatice din sânge, deoarece se dezvoltă simptomele insuficienței cardiace sau din cauza icterului sau a altor simptome de disfuncție hepatică. Cel mai fiabil test de screening inițial este ultrasonografia Doppler a ficatului; aceasta are o sensibilitate foarte mare pentru identificarea leziunilor vasculare la nivelul ficatului. Dacă este necesar, CT cu contrast poate fi utilizat pentru a caracteriza în continuare MAV. Este extrem de comun să se găsească noduli incidentali la scanările hepatice, cel mai frecvent din cauza hiperplaziei nodulare focale (FNH), deoarece acestea sunt de o sută de ori mai frecvente în HHT comparativ cu populația generală. FNH este considerată inofensivă. În general, markeri tumorali și modalități imagistice suplimentare sunt utilizați pentru a diferenția între FNH și tumorile maligne ale ficatului. Biopsia hepatică este descurajată la persoanele cu HHT, deoarece riscul de hemoragie de la MAV hepatice poate fi semnificativ. Scanările hepatice pot fi utile dacă cineva este suspectat de HHT, dar nu îndeplinește criteriile (vezi mai jos), cu excepția cazului în care pot fi demonstrate leziuni hepatice.

Testare genetică

Sunt disponibile teste genetice pentru mutațiile ENG, ACVRL1 și MADH4. Testarea nu este întotdeauna necesară pentru diagnostic, deoarece simptomele sunt suficiente pentru a distinge boala de alte diagnostice. Există situații în care testarea poate fi deosebit de utilă. În primul rând, copiii și adulții tineri cu un părinte cu HHT clar pot avea simptome limitate, dar sunt expuși riscului unora dintre complicațiile menționate mai sus; dacă mutația este cunoscută la părintele afectat, absența acestei mutații la copil ar împiedica necesitatea testelor de screening. În plus, testarea genetică poate confirma diagnosticul la cei cu simptome limitate, care altfel ar fi fost etichetați „posibil HHT” (vezi mai jos).

Diagnosticul genetic în HHT este dificil, deoarece mutațiile apar în numeroase locații diferite în genele legate, fără ca mutațiile speciale să fie foarte frecvente (spre deosebire de, de exemplu, mutația ΔF508 în fibroza chistică). Analiza secvenței genelor implicate este, prin urmare, cea mai utilă abordare (sensibilitate 75%), urmată de testare suplimentară pentru a detecta deleții și dublări mari (în plus 10%). Nu toate mutațiile acestor gene au fost legate de boală.

Mutațiile genei MADH4 sunt de obicei asociate cu polipoza juvenilă, iar detectarea unei astfel de mutații ar indica necesitatea de a examina pacientul și rudele afectate pentru polipi și tumori ale intestinului gros.

Criterii

Diagnosticul poate fi pus în funcție de prezența a patru criterii, cunoscute sub denumirea de „criteriile Curaçao”.Dacă sunt îndeplinite trei sau patru, un pacient are „HHT definit”, în timp ce doi dă „HHT posibil”:

Epistaxis recurent spontan
Telangiectazii multiple în locații tipice (vezi mai sus)
MAV viscerală dovedită (plămân, ficat, creier, coloană)
Membru al familiei de gradul I cu HHT

În ciuda denumirii „posibil”, cineva cu o MAV viscerală și antecedente familiale, dar fără sângerări nazale sau telangiectazii este încă extrem de probabil să aibă HHT, deoarece aceste MAV sunt foarte puțin frecvente în populația generală. În același timp, nu același lucru se poate spune despre sângerările nazale și telangiectaziile rare, ambele apar la persoanele fără HHT, în absența MAV. Starea de diagnosticare a cuiva se poate schimba în cursul vieții, deoarece copiii mici pot să nu prezinte încă toate simptomele; la vârsta de 16 ani, treisprezece procente sunt încă nedeterminate, în timp ce la 60 de ani marea majoritate (99%) au o clasificare diagnostică certă. Copiii pacienților cu HHT stabiliți pot fi, prin urmare, etichetați ca „HHT posibil”, deoarece 50% se pot dovedi a avea HHT în cursul vieții.

Tratament

Tratamentul HHT este simptomatic (se ocupă mai degrabă de simptome decât de boala în sine), deoarece nu există nicio terapie care să oprească în mod direct dezvoltarea telangiectaziei și AVM. În plus, unele tratamente sunt aplicate pentru a preveni dezvoltarea complicațiilor comune Sângerările nazale cronice și sângerările tractului digestiv pot duce ambele la anemie; dacă sângerarea în sine nu poate fi oprită complet, anemia necesită tratament cu suplimente de fier. Cei care nu pot tolera tabletele sau soluțiile de fier pot necesita administrarea intravenoasă de fier și transfuzii de sânge dacă anemia provoacă simptome severe care justifică o îmbunătățire rapidă a numărului de sânge.

Majoritatea tratamentelor utilizate în HHT au fost descrise la adulți, iar experiența în tratarea copiilor este mai limitată. Femeile cu HHT care rămân însărcinate prezintă un risc crescut de complicații și sunt observate îndeaproape, deși riscul absolut este încă scăzut (1%).

Sângerări nazale

O sângerare nazală acută poate fi gestionată cu o varietate de măsuri, cum ar fi împachetarea cavității nazale cu tampoane sau geluri absorbante. Îndepărtarea pachetelor după sângerare poate duce la redeschiderea vaselor fragile și, prin urmare, se recomandă ambalarea lubrifiată sau atraumatică. Unii pacienți ar putea dori să învețe să se împacheteze pentru a face față sângerărilor nazale fără a fi nevoie să recurgă la ajutor medical.

Sângerările nazale frecvente pot fi prevenite parțial prin menținerea nărilor umede și prin aplicarea de soluție salină, creme care conțin estrogen sau acid tranexamic; acestea au puține efecte secundare și pot avea un grad mic de beneficii. Au fost utilizate o serie de modalități suplimentare pentru a preveni sângerările recurente dacă măsurile simple nu au succes. Terapiile medicale includ acid tranexamic oral și estrogen; dovezile pentru acestea sunt relativ limitate, iar estrogenul este slab tolerat de bărbați și este posibil să prezinte riscuri de cancer și boli de inimă la femeile trecute de menopauză. Coagularea nazală și cauterizarea pot reduce sângerarea din telangiectazii și sunt recomandate înainte de a lua în considerare intervenția chirurgicală. Cu toate acestea, este foarte recomandat să folosiți cea mai mică căldură și timp pentru a preveni perforațiile septale și traumatismele excesive ale mucoasei nazale, care sunt deja susceptibile la sângerare. Scleroterapia este o altă opțiune pentru gestionarea sângerării. Acest proces implică injectarea unei cantități mici de iritant aerat (detergent precum tetradecil sulfat de sodiu) direct în telangiectazii. Detergentul face ca vasul să se prăbușească și să se întărească, rezultând reziduuri de țesut cicatricial. Aceasta este aceeași procedură folosită pentru a trata vene varicoase și tulburări similare.

Poate fi posibilă embolizarea leziunilor vasculare prin radiologie intervențională; aceasta necesită trecerea unui cateter printr-o arteră mare și localizarea arterei maxilare sub ghidare cu raze X, urmată de injectarea în vas a particulelor care oclud vasele de sânge. Beneficiul procedurii tinde să fie de scurtă durată și poate fi cel mai potrivit în episoadele de sângerare severă.

Pentru a minimiza mai eficient recurența și severitatea epistaxisului, alte opțiuni pot fi utilizate împreună cu terapiile enumerate mai sus. Substanțele anti-VEGF administrate intravenos, cum ar fi bevacizumab (numele comercial Avastin), pazopinab și talidomida sau derivații săi interferează cu producerea de noi vase de sânge care sunt slabe și, prin urmare, predispuse la sângerare. Datorită experiențelor anterioare cu prescrierea talidomidei femeilor însărcinate pentru a atenua simptomele de greață și defectele teribile de naștere care au urmat, talidomida este o terapie de ultimă instanță. În plus, talidomida poate provoca neuropatie. Deși acest lucru poate fi atenuat prin modificarea dozelor și prescrierea derivaților săi, cum ar fi lenolidomida și pomalidomida, mulți medici preferă inhibitori VEGF alternativi. S-a demonstrat că bevacizumab reduce semnificativ severitatea epistaxisului fără efecte secundare.

Piele și tractul digestiv

Leziunile cutanate ale HHT pot fi desfigurante și pot răspunde la tratamentul cu laser Nd:YAG cu pulsații lungi. Leziunile cutanate de la vârful degetelor pot uneori să sângereze și să provoace durere. Grefa de piele este uneori necesară pentru a trata această problemă.

În ceea ce privește leziunile tractului digestiv, sângerările ușoare și anemia ușoară rezultată sunt tratate cu suplimente de fier și nu se administrează niciun tratament specific. Există date limitate despre tratamentul hormonal și acidul tranexamic pentru a reduce sângerarea și anemie. Anemia severă sau episoadele de sângerare severă sunt tratate cu coagulare endoscopică cu plasmă cu argon (APC) sau tratament cu laser a oricăror leziuni identificate; acest lucru poate reduce nevoia de tratament de susținere. Beneficiile așteptate nu sunt de așa natură încât să fie recomandate încercări repetate de tratare a leziunilor. Sângerarea bruscă, foarte severă este neobișnuită – dacă este întâlnită, trebuie luate în considerare cauze alternative (cum ar fi ulcerul peptic) – dar embolizarea poate fi utilizată în astfel de cazuri.

MAV pulmonare

Leziunile pulmonare, odată identificate, sunt de obicei tratate pentru a preveni episoadele de sângerare și, mai important, embolia la nivelul creierului. Acest lucru se face în special în leziunile cu un vas de sânge alimentar de 3 mm sau mai mare, deoarece acestea sunt cele mai susceptibile de a provoca complicații pe termen lung, dacă nu sunt tratate. Cea mai eficientă terapie curentă este embolizarea cu bobine sau dopuri metalice detașabile. Procedura presupune puncția unei vene mari (de obicei sub anestezie generală), urmată de avansarea unui cateter prin ventriculul drept și în artera pulmonară, după care se injectează radiocontrast pentru a vizualiza MAV (angiografie pulmonară). Odată ce leziunea a fost identificată, sunt desfășurate spirale care obstrucționează fluxul sanguin și permit leziunii să regreseze. În mâinile cu experiență, procedura tinde să fie foarte eficientă și cu efecte secundare limitate, dar leziunile pot recidivă și pot fi necesare încercări suplimentare. Scanările CTA sunt repetate pentru a monitoriza reapariția. Excizia chirurgicală a fost acum abandonată în esență datorită succesului emboloterapiei.

Cei cu MAV pulmonare clare sau cu o ecocardiogramă de contrast anormală fără leziuni clar vizibile sunt considerați a fi expuși riscului de emboli cerebrale. Prin urmare, ei sunt sfătuiți să evite scufundările, timp în care se pot forma mici bule de aer în fluxul sanguin care pot migra către creier și pot cauza accident vascular cerebral. În mod similar, profilaxia antimicrobiană este recomandată în timpul procedurilor în care bacteriile pot pătrunde în fluxul sanguin, cum ar fi lucrările dentare, și evitarea bulelor de aer în timpul terapiei intravenoase.

MAV hepatice

Având în vedere că MAV hepatice cauzează, în general, insuficiență cardiacă cu debit mare, se pune accent pe tratarea acesteia cu diuretice pentru a reduce volumul sanguin circulant, restricția aportului de sare și lichide și agenți antiaritmici în cazul bătăilor neregulate ale inimii. Acest lucru poate fi suficient în tratarea simptomelor de umflare și dispnee. Dacă acest tratament nu este eficient sau duce la efecte secundare sau complicații, singura opțiune rămasă este transplantul de ficat. Acest lucru este rezervat celor cu simptome severe, deoarece are o mortalitate de aproximativ 10%, dar duce la rezultate bune dacă are succes. Momentul exact în care urmează să fie oferit transplantul de ficat nu este încă complet stabilit. S-a încercat tratamentul de embolizare, dar duce la complicații severe la o proporție de pacienți și este descurajat.

Alte complicații legate de ficat (hipertensiune portală, varice esofagiene, ascită, encefalopatie hepatică) sunt tratate cu aceleași modalități ca cele utilizate în ciroză, deși utilizarea tratamentului de șunt portosistemic intrahepatic transjugular este descurajată din cauza lipsei de beneficii documentate.

MAV cerebrale

Decizia de a trata malformațiile arteriovenoase ale creierului depinde de simptomele pe care le provoacă (cum ar fi convulsii sau dureri de cap). Riscul de sângerare este prezis de episoadele anterioare de hemoragie și, indiferent dacă la scanarea CTA sau MRA, AVM pare să fie adânc înrădăcinat sau să aibă drenaj venos profund. Dimensiunea MAV și prezența anevrismelor par să conteze mai puțin. În HHT, unele leziuni (fistule arteriovenoase cu flux mare) tind să cauzeze mai multe probleme, iar tratamentul este justificat. Alte MAV pot regresa în timp fără intervenție. Sunt disponibile diverse modalități, în funcție de localizarea MAV și de dimensiunea acesteia: intervenție chirurgicală, tratament pe bază de radiații și embolizare. Uneori, modalități multiple sunt utilizate pe aceeași leziune.

Chirurgia (prin craniotomie, chirurgie pe creier deschis) poate fi oferită pe baza riscurilor tratamentului determinate de scala Spetzler-Martin (gradul I-V); acest scor este mai mare în leziunile mai mari care sunt aproape de structuri importante ale creierului și au drenaj venos profund. Leziunile de grad înalt (IV și V) au un risc inacceptabil de mare și intervenția chirurgicală nu este de obicei oferită în aceste cazuri. Radiochirurgia (folosind radioterapie țintită, cum ar fi cu un cuțit gamma) poate fi utilizată dacă leziunea este mică, dar aproape de structurile vitale. În cele din urmă, embolizarea poate fi utilizată pe leziuni mici care au doar un singur vas de hrănire.

Bibliografie

Govani FS, Shovlin CL (July 2009). "Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review". European Journal of Human Genetics. 17 (7): 860–71.
Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H (March 2010). "Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): from molecular biology to patient care". J. Thromb. Haemost. 8 (7): 1447–56
Fuchizaki U, Miyamori H, Kitagawa S, Kaneko S, Kobayashi K (November 2003). "Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Rendu–Osler–Weber disease)". Lancet. 362 (9394): 1490–4.
Gossage JR, Kanj G (August 1998). "Pulmonary arteriovenous malformations. A state of the art review". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158 (2): 643–61
Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. (2011). "International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia". Journal of Medical Genetics. 48 (2): 73–87.