Tratamentul Artritei Reumatoide

Principii generale de tratament

Tratamentul AR este strict individualizat, adaptat formei clinice, stadiului bolii, particularităților evolutive ale fiecărui bolnav și afecțiunilor asociate(ulcer gastroduodenal, HTA, DZ, ateroscleroza avansată, etc.). Nici o intervenție terapeutică nu este curativă, diversile tratamente folosite sunt îndreptatespre suprimare nespecifică a procesului imunologic și prevenirii alterării a structurilor articulare. Fiind diagnosticată AR, tratamentul trebuie să fie agresiv și instituit cît mai precoce, pentru a preveni sau stopa evoluția distructivă articulară. Tratamentul AR trebuie să fie complex, continuu(în etape, aplicat permanent) și de lungă durată.

Scopurile tratamentului

• Îndepărtarea durerii
• Reducerea inflamației
• Protejarea structurilor articulare
• Menținerea funcției
• Controlul implicațiilor sisteice
• Ameliorarea calității vieții

Măsuri generale

• Mod sănătos de viață
• Abandonarea deprinderilor nocive
• Reeducarea funcțională
• Kinetoterapia, ergoterapia, masajul
• Balneoterapia - în afara perioadei de acutizare
• Purtarea ortezelor
• Evitarea suprainfecțiilor

Tratament farmacologic

 

• SMARD(symptom modifying antirheumatic drugs).

 

 

• • • AINS
    • Glucocorticosteroizii
• Medicația DMARD non-biologică (disease-modifying antirheumatic drugs).

 

• • • Metotrexat
    • Leflunomid
    • Sulfasalazina
    • Antimalarice de sinteză( Hidroxiclorochina)
    • Ciclofosfamida
    • Azatioprina
    • Ciclosporina- A
• Medicația DMARD  biologică

 

SMARD

AINS

• Reduc durerea și inflamația
• Nu modifică progresia leziunilor articulare
• Nu influințează apariția manifestărilor extraarticulare
• Au efect pur simptomatic și se manifestă numai pe durata tratamentului

 

CLASIFICAREA  J.FROLICH (1997)

•  Inhibitorii selectivi de COX-1

 

• • Acidul acetilsalicilic în doze mici
•  Inhibitorii neselectivi COX-1, COX-2

• • Diclofenac
  • Ibuprofen
  • Indometacina
  • Naproxen
  • Etodolac
•  Inhibitorii selectivi COX-2
  • Meloxicam
  • Nimesulid
  • Namubeton
•  Inhibitorii ultraselectivi  COX-2 (Coxibii)
  • Celecoxib
  • Rofecoxib
  • Valdecoxib

 

 

Glucocorticoterapia

1. Locală
2. Sistemică

Pulsterapia în caz de manifestări sistemice . Indicată în puseele evolutive severe ale bolii sau în formele cu manifestări clinice severe, febră, astenie importantă. Bridge-therapy adminestrarea în doze mici pe termin scurt, la inițierea terapiei remesive, pînă la instalarea efectului acesteia. Se poate indica ca monoterapie în sarcina. Prednisolon 5-10 mg per os 2-3 săptămîni. Metilprednisolon 4-12 mg per os 2-4 săptămîni. Puls-terapie presupune adminestrare a GC în doze mari i/v( 1000mg metilprednisolon sau echivalenți /zi, în 3 prize succesive). Problema principală a tratamentului cortizonic de durată o reprezintă deprimarea funcției corticosuprarenalelor  proprii, seinstalează de la o doză aproximativ de 10 mg/zi.

 

Reacțiile adverse ale GC

• Edeme (retenția apei și sărurilor, majorarea VSC)
• Hipokaliemie
• Hiperglicemie (diabet steroid)
• Osteoporoză
• Necroze aseptice a vaselor
• Miopatii
• Vasculite
• Generalizarea sau acutizarea infecțiilor cronice
• Sindromul Cușing iatrogen (redistribuirea țesutului adipos la trunchi și fața)
• Sindrom rebaund (hipocorticism acut)
• Ulcer gastric și duodenal
• Atrofia pielii, striuri, echimoze, leziuni purpurice,
• Glaucom cortizonic
• Cataracta steroidică

II. DMARD non-biologic

• Metotrexat
• Leflunomid
• Sulfasalazina
• Hidroxiclorochina
• Azatioprina
• Ciclosporina-A
• Ciclofosfamida

Obiectivele

Au potențial de a influența pentru termin lung evoluția bolii. Pot incetini progresia leziunilor  osteoarticulare. Administrate în termene adecvate pot preveni apariția leziunilor articulare. Împiedică pierderea funcțiilor articulare. Efectul se instalează lent, timp de 2-4 luni. Sunt potențial toxice, de aceea necesită monitorizare riguroasă

Metotrexatul

Standart de aur în tratamentul AR. Este un analog al acidului folic care sub forma de derivați poliglutamați, ce se formează în celula, interacționează strîns cu centrele active ale dihidrofolat reductazei, dereglînd sinteza acidului folic(tetrafolic din dihidrofolic). Astfel se inhibă sinteza nucleotidelor purinici  și pirimidinici,  ca rezultat se reduce sinteza de ADN , ARN și proteinelor. MTX stimulează activitatea ecto-5-nucleotidazei, enzimă ce converteşte adenina în adenozină. Adenozina are efecte antiinflamatoare puternice şi inhibă funcţia neutrofîlelor. La 4 ore de la administrarea MTX concentraţia sa din lichidul sinovial este egală cu cea din plasmă. MTX este metabolizat hepatic, fiind excretat împreună cu metabolitul său prin filtrarea glomerulară şi secreţie tubulară. Efectele terapeutice ale MTX sunt determinate atât de acţiunile sale citostatice, imunosupresoare cât şi de cele antiinflamatoare. Administrarea MTX (orală sau parenterală) se face săptămânal. Doza poate fi dată într-o singură administrare sau poate fi spaţiată în 24 de ore. Doza de întreţinere este cuprinsă între 7.5-25 mg/săptămână. Administrarea concomitentă a unei doze de 1 mg/zi de acid folic îi scade toxicitatea fără a-i reduce eficacitatea. Debutul acțiunei MTX se face la 4-6 săptămîni după inițierea terapiei și efectul este în general complet după 6 luni de tratament. În cazul întreruperii terapiei , la aproximativ 4 săptămîni este posibilă apariția a rebound  sindromului. După o perioadă lungă de tratament apare necesitate de a mări doza pentru a obține acelaș efect  terapeutic. Dacă se obține o remisie a AR sub tratament se poate încerca  o reducerea a dozelor săptămînale sau o lărgire a intervalului între adminestrări(pînă la 10 zile). În cazul unor intervenții programate  la bolnavi tratamentul va fi intrerupt cu  7 zile înainte de actul operator și va fi reluat la 10-14 zile după acesta. În caz unor infecții intercurente asociate tratament va fi intrerupt temporar pe o perioadă de  1-2 săptămîni. Pe durata ratamentului  cu MTX se va evita asocierea cu aspirina, noramidopirina, biseptol, sulfamide, tetraciclina, vitamina B12.

Reacții adverse

Toxicitatea hepatică 

Factorii de risc suplementari pentru apariția toxicității hepatice și dezvoltării cirozei post MTX sunt: consumul de alcool, obezitatea severă, DZ, hepatita B și C.

Toxicitatea gastrointestinală

Exprimată prin: anorexie, greață, vărsături, diaree, scaderea ponderală, stomatită, ulcerații și eroziuni bucale. Seameliorează după reducerea dozei și asocierea cu acid folic.

Toxicitatea hematologică

Mielosupresie cu apariția leucopeniei, trombocitopeniei, anemiei megaloblastice, pancitopeniei.

Toxicetatea pulmonară

Este rară dar foarte importantă că poate fi fatală. Factorii de risc sunt prezența patologiilor pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstițială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstițiale fibrozante și poate apărea ori cînd și la orice doză. Simptomatologia constă în tuse neproductivă, dispnee, febră. Radiologic infiltrat interstițial bilateral. Tratament de urgență : întreruperea  MTX, GC sistemic în doze mari, terapie suportivă respiratorie.

Alopecia , eritem indus de expunerea la UV, vasculita cutanată, oligospermie tranzitorie.

Contraindicații

  Absolute :  

• Hipersensibilitate la MTX   
• Depresia medulară severă     
• Sarcina și lactația

Relative :     

• Afectarea hepatică preexistentă  
• Insuficiența renală avansată    
• Afectarea pulmonară severă

Leflunomid

Constituie o nouă perspectivă terapeutică şi o alternativă pentru pacienţii care nu mai răspund sau nu mai tolerează tratamentul cu MTX. LF se administrează în doză de încărcare  100 mg/zi timp de 3 zile, urmată de o doză de întreţinere de 20 mg/zi per os. LF poate fi folosit atât în formele precoce cât şi în cele tardive ale bolii. Răspunsul terapeutic se instalează rapid, fiind maxim după 4 săptămâni (doza iniţială de 100 mg/zi timp de 3 zile contribuie probabil la acest răspuns rapid). Eficacitatea sa se menţine şi după 2 ani de tratament. De asemenea, LF încetineşte progresia radiologică a bolii în toate etapele sale, mai mult decât placebo, MTX sau sulfasalazina . LF inhibă dihidro-orotat-dehidrogenaza (DHODH), enzimă mitocondrială necesară sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice. Astfel este blocată proliferarea limfocitelor.

Contraindicații:

• Hipersensibilitate la LF
• Imunodeficiențe severe
• Infecții grave
• Hipoproteinemie severă
• Insuficiență hepatică, renală  sau medulară avansate
• Sarcină și alăptare

Reacții adverse:

• Intoleranța digestivă
• Hepatită toxică
• HTA
• Alopecie

Sulfasalazină

Mecanismul de acțiune

La baza efectului antiinflamator stă moleculade acid 5-aminosalicilic care poate afecta multiple elimente la nivelul căiiacidului arahidonic:

• Blocarea ciclooxigenazei
• Diminuarea producerii de leucotriene
• Captarea de radicali liberi superoxid

Acțiunea antibacteriană prin sulfapiridină și efect imunomodulator. Dozele utilizate în prezent (2000-3000 mg/zi). SSZ este indicată la pacienţii cu boală uşoară sau moderată, la care MTX este contraindicat sau în combinaţii terapeutice cu MTX, LF sau hidroxiclorochina.

Contraindicații:

• Hipersensibilitate la sulfamide
• Porfirie
• Deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază
• Prudența la adminestrare în caz de hipersensibilitate la salicilații

Reacții adverse:

• Intoleranța digestivă
• Hepatite
• Citopenie
• Sindrom Lyell

Hidroxiclorochină

Se cuplează cu ADN cu inhibarea ulterioară a sintezei a acizilor nucleici și proteinelor. Face parte din antimalaricele de sinteză, în general este bine tolerat. Hidroxiclorochina are locul în terapia AR îndeosebi în formele uşoare de boală sau în combinaţii terapeutice. Ea este utilizată în formele precoce, uşoare sau medii, ca o punte spre alte DMARDs. Nu există date care să dovedească că hidroxiclorochina are efect pe rata de progresie a leziunilor distructive osteo-cartilaginoase. Beneficiile terapeutice apar la aproximativ 40% din bolnavi.

Posologie : Schemele terapeutice utilizând doze de până la 400 mg/zi(<6,5 mg/kg ) se acompaniază cu o frecvenţă redusă a reacţiilor
adverse (oculare, hematologice, renale).

Contraindicații : retinopatie

Reacții adverse: retinopatie, depozite corneene,deficit de acomodare,reacții dispeptice, prurit, vertij

Monitorizare: examen oftalmologic complet  1/an.

Ciclosporina

Imunosupresor cu acțiune selectivă asupra Th. Se indică la pacienți cu afecțiuni severe și active, la cei care nu au răspuns la alte scheme. Doza zilnică cu care se incepe tratament este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspuns clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg/zi, pînă la doza maximă de 5 mg/kg/zi. În cazul în care după 3 luni cu doza maximă tolerată nu se obține răspuns satisfăcător se poate asocia cu MTX.

Contraindicații: sarcina, alăptare, alergie.

Reacții adverse: HTA, nefropatie, hiperuricemie, hepatite, hipertrihoză, parestezii,crampe musculare.

Monitorizare:  HLG, probele hepatice, probele renale- 1/lună.

Azatioprină

Se folosește în cazuri severe, complicate  care nu au răspuns la scheme clasice. Doza 50-150 mg/zi

Contraindicații: sarcina, alăptare, alergie

Reacții adverse: mielosupresie (cel mai frecvent neutropenie)

Monitorizare: HLG 1/lună

Ciclofosfamida

Ciclofosfamida este un agent alchilant cu acţiune de inhibiţie a sintezei acizilor nucleici şi prin aceasta cu efect depresor atât pe limfocitul T cât şi B. Doza 1,5-2,5mg/kg/zi per os sau 10-15 mg/kg/zi întro priză în puls-terapie , de obicei asociat cu un corticosteroid. În formele severe de boală, intens active, cu determinări extra-articulare, ameninţătoare de viaţă.

Reacții adverse sunt foarte frecvente: intoleranța digestivă, alopecie, mielosupresie, cistita hemoragică, imfecții oportunistice, sterilitatea masculină, infertilitatea și amenoree apar la 30% din femei tratate. Este carcinogenetică, în special pentru țesutul limforeticular și piele.

Contraindicații: sarcina, alăptare, afectare hepatică, insuficiență renală avansată și medulară.

Monitorizare : HLG, probe hepatice, probe renale – 1 la 15-30 zile

Tratament DMARD biologic

Este cea  mai nouă formă de tratament  pentru  AR. Reprezintă proteine derivate din genele umane, obținute prin inginerie genetică. Actionează prin inhibiția unor componente specifice ale sistemului  imun, care joacă un rol de pivot în procesele inflamatorii din AR. Aceste preparate sunt utilizate în tratamentul formelor de la moderata,  la severe care nu răspund adecvat la alte tratamente. Difera semnificativ de medicamentele tradiționale utilizate in trtamentul AR, ale caror ținta sunt component specific ale sistemului imun în loc sa afecteze arii mai mari ale sistemului  imun. Medicamentele bilogice pot fi folosite și în monoterapie, dara este primit sa fie combinate cu alte preparate antireumatice.

Anti TNFα:

• Adalimumab,
• Certolizumab pegol,
• Etanercept,
• Infliximab,
• Golimumab

Anti – IL6

• Tocilizumab

Anti – IL1

• Anakinra

Anti – CD20

• Rituximab

Modulator ai costimulării celulei T

• Abatacept

Inhibitor al Kinazelor Janus(Jak 3)

• Tofacitinib

 

Tratament biologic-Anti TNF

Anti-TNF sunt utilizate pentru a reduce semnele și simptomele AR si daunele articulare la persoanele cu forme de la moderata la severa. În majoritatea  studiilor clinice la 20% din pacienți, dupa tratament timp de 3 luni s-a obseravat o ameliorare a tabloului clinic:

• Reducerea durerilor articulare
• Reducerea numarului articulațiilor afectate
• Reducerea rigiditații articulare

Contraindicații:

• Infecții recurente, tuberculoza,
• Maladiile demielizante
• Neoplasme
• Insuficiența caediacă
• Sarcina, alaptarea
• Imunizarea cu vaccinuri vii

Efecte adverse:

• complicații infecțioase,
•  tuberculoză,
• maladii autoimune, neoplasme

Infliximab

Este un anticorp monoclonal chimeric (murinic-uman) de tip IgGl, care se leagă de TNF-a şi îi blochează activitatea. Porţiunea murinică leagă pentru TNF-a, iar cea de origine umană este responsabilă de funcţiile efectoare. Doza uzuală este de 3 mg/kg administrată în săptămâna 0, 2, 6-şi ulterior la 8 săptămâni. Dacă răspunsul nu este corespunzător se poate mări doza (până la 10 mg/ kg) sau se pot reduce intervalele dintre administrări. Efectele tratamentului se observă după o săptămână şi sunt maxime la 3 săptămâni. Asocierea tratamentului cu MTX prelungeşte durata remisiunii, MTX împiedicând formarea anticorpilor împotriva porţiunii murinice a infliximabului.

Adalimumab

Un Ac monoclonal IgG anti-TNFα complet umanizat. Îşi exercită efectul prin blocarea TNFα  şi împiedicarea legării sale de receptorii celulari specifici. Fiind complet umanizat, adalimumabul este mai puţin imunogen, de aceea nu necesită administrarea obligatorie cu un alt agent imunosupresor (de exemplu MTX). Doza uzuală este de 40 mg s.c. la 2 săptămâni.

Etanercept

Receptori solubili de TNF-a este o proteină de fuziune obţinută prin inginerie genetică, formată prin combinarea a două lanţuri identice de receptori recombinaţi de TNF-a (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG. Se folosește si în monoterapie și în asociere cu MTX. Se administrează 25 mg s.c. de 2 ori/săptămână. Efectele favorabile se obţin la 71% din pacienţi şi apar după primele două săptămâni.

Abatacept

Un modulator selectiv al costimulării, ce inhibă activarea limfocitelor- T prin blocarea interacțiunii între celulele prezentatoare de antigen și limfocite-T. Doza depinde de masa corporală , se introduce i/v în 0, 2, 4 săptămîna.

Contraindicații: sarcina, alaptarea, hipersensibilizare la preparat, infecții severe, insuficiența cardiacă avansată,administrarea concometentă a vaccinurilor cu germeni vii.

Reacții adverse:  cefalee, greață, reacții alergice, risc de infecții severe,reactivitatea virusului hepatic B, tuberculozei latente.

Monitorizare: HLG regulat, 1/lună primele 6 luni, apoi 1-la 3 luni

Anti-IL1(Anakinra)

Este un antagonist natural care se leagă de ambele tipuri de receptori de IL-1, tip I şi tip II, fără ca prin aceasta să fie stimulată celula. Sunt necesare cantităţi mult mai mari de antagonist, faţă de cantităţile corespunzătoare din citokina respectivă, pentru a produce un efect inhibitor.  Efectul terapeutic se obţine rapid, după aproximativ 2 săptămâni, rezultate optime fiind obţinute cu doza de 2 mg/kgc/zi. Toleranţa preparatului a fost de asemenea bună, cea mai frecventă reacţie adversă fiind iritarea la locul injecţiei. Alte reacţii adverse întâlnite au fost: exacerbarea artritei, artralgii, dureri abdominale, infecţii de tract respirator superior.

Anti IL-6(Tocilizumab )

Denumire comerciala: RoActemra. Actiune – inhiba receptorii pentru IL6

Efecte adverse (frecventa 5%):

• Infectia aparatului respirator superior,
• Risc de infecții severe
• Perforație intestinală
• Dimielinizare
• Procese neoplazice
• HTA

Monitorizare: ALT, AST, coagulograma, ionograma, control neurologic, monitorizare TA- inițial 1/ lună, apoi 1 la 3-6 luni.

Tocilizumab

Tocilizumab se indică intravenos în perfusie,care durează aproximativ o oră. Se repetă la fiecare 4 săptămîni. Doza depinde de masa corporală, inițial se indică 4 mg/kg, dar poate fi mărită pînă la 8mg/kg. Poate fi indicat în monoterapie sau în combinație cu MTX. Nu se utilizează în combinație cu alte preparate biologice.

Anti-CD20 (Rituximab) 

Denumire comerciala: Mabthera. Actiune – molecula tinta este CD20 de pe B-limfocite. Mai este numita “terapia de deplitie B-celulara”. Se administrează în  infuzii i/v de 1000 mg la 1 şi 15 zi cu durata infuziilor de 3-4 ore. Concomitent pacienţii administrează şi steroizi după schemă pentru aminimaliza reacţiile postinfuzionale.

 

Efecte adverse:

• Cele mai frecvente reactii sunt reactiile laperfuzie, cum ar fi HTA
• Infectia aparatului respirator superior,
• Greața
• Citopenie

Monitorizare:
HLG regulat la 2-4 săptămîni

Terapia combinată

Indicaţia acestei terapii este reprezentată de lipsa de eficienţă a monoterapiei. Efectele terapeutice sunt aditive sau sinergice, eficienţa fiind reală, dar nu spectaculoasă. Reacţiile adverse sunt comparabile cu cele ale monoterapiei. MTX este cel mai utilizat în combinaţiile terapeutice. Rezultate bune s-au raportat in cazul asocierii MTX cu LF, infliximab, etanercept, SSZ, hidroxiclorochină şi ciclosporină. Există adepţi atât pentru o abordare de tip „step-up", în care drogurile se introduc treptat, cât şi pentru o abordate de tip „step-down", în care se începe cu o schemă de 2-3 medicamente care, în funcţie de răspunsul terapeutic se reduce ulterior. Cei mai mulţi autori recomandă însă modalitatea de lărgire progresivă a schemei terapeutice.

Criterii de ameliorare

În prezent sunt utilizate  două seturi de criterii pentru aprecierea ameliorării procesului reumatoid EULAR şi ACR.

Criteriile ACR

• Numărul articulaţiilor dureroase – ameliorare 20%, 50% sau 70%
• Numărul articulaţiilor tumefiate – ameliorare 20%, 50% sau 70%
• VSH- ameliorare20%, 50% sau 70%
• Aprecierea globală al activităţii bolii de către pacient (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%
• Aprecierea globală al activităţii bolii de către pacient (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau70%
• Durata redorii matinale - ameliorare 20%, 50% sau 70%
• Aprecierea durerii (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%
• Gradul insuficienţii funcţionale - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Criteriile EULAR

•  DAS/DAS28
• Bun - ameliorare >1,2 faţă de nivelul bazal
• Moderat– ameliorare > 0.6 - ≤ 1,2 faţă de nivelul bazal
• Nesatisfăcător– ameliorare ≤ 0.6 faţă de nivelul bazal

Criterii de remisiune ACR

5 sau > dintre următoarele criterii trebuiesc îndeplinite cel puţin 2 luni consecutiv

• Redoare matinală < 15 minute
• Fără astenie
• Fără dureri articulare
• Fără sensibilitate sau durere la mobilizare
• Fără tumefacţie de părţi moi sau la nivelul tecilor tendinoase
• VSH: norma

Tratamentul chirurgical

În stadiile precoce se poate apela la tratament chirurgical pentru realizarea unei sinovectomii (în cazul unei articulaţii rezistente la tratamentul medicamentos), intervenţii pentru sindromul de canal carpian, rupturi tendinoase, subluxaţia atlanto-axiala, ruptura chistuluiBaker. În stadiile tardive, în care s-a ajuns la anchiloză, artroplastia cu protezarea totală a articulaţiei respective este singura metodă terapeutică care poate ameliora statusul funcţional al pacientului.