Ataxia lui Friedreich

Ataxia lui Friedreich (FRDA sau FA) este o boală genetică autosomal-recesivă care provoacă dificultăți de mers, pierderea senzației la nivelul brațelor și picioarelor și tulburări de vorbire care se agravează în timp. Simptomele încep în general între 5 și 20 de ani. Mulți dezvoltă cardiomiopatie hipertrofică și necesită un ajutor de mobilitate, cum ar fi un baston, un mers pe jos sau un scaun cu rotile în adolescență. Pe măsură ce boala progresează, unele persoane afectate își pierd vederea și auzul. Alte complicații pot include scolioza și diabetul zaharat.

Epidemiologie

FRDA afectează populațiile indo-europene. Este rar la est-asiaticii, africanii sub-sahariani și nativii americani. FRDA este cea mai răspândită ataxie moștenită, afectând aproximativ 1 din 40.000 cu descendență europeană. Bărbații și femelele sunt afectați în mod egal. Prevalența estimată a purtătorilor este de 1:100. Un studiu efectuat în 1990-1996 de europeni a calculat că rata de incidență a fost de 2,8:100.000. Rata de prevalență a FRDA în Japonia este de 1:1.000.000.

Istoric

Afecțiunea este numită după patologul și neurologul german din anii 1860, Nikolaus Friedreich. Friedreich a raportat boala în 1863 la Universitatea din Heidelberg. Alte observații au apărut într-o lucrare în 1876. Frantz Fanon și-a scris teza medicală despre FRDA, în 1951. Un studiu canadian din 1984 a urmărit 40 de cazuri la un cuplu ancestral comun care a sosit în Noua Franță în 1634. FRDA a fost legat pentru prima dată de o expansiune repetată GAA pe cromozomul 9 în 1996.

Simptome

Simptomele încep de obicei între 5 și 15 ani, dar în FRDA cu debut tardiv, ele pot apărea după vârsta de 25 de ani. Simptomele sunt ample, dar implică în mod constant mersul și ataxia membrelor, disartrie și pierderea reflexelor membrelor inferioare.

Simptome clasice

Există o oarecare variabilitate în frecvența, debutul și progresia simptomelor. Toți indivizii cu FRDA dezvoltă simptome neurologice, inclusiv dizartrie și pierderea reflexelor membrelor inferioare, iar peste 90% prezintă ataxie. Problemele cardiace sunt foarte frecvente cu FRDA cu debut precoce. Majoritatea persoanelor dezvoltă probleme cardiace, cum ar fi mărirea inimii, hipertrofie simetrică, suflu cardiac, fibrilație atrială, tahicardie, cardiomiopatie hipertrofică și defecte de conducere. Scolioza este prezentă în aproximativ 60%. 7% dintre persoanele cu FRDA au și diabet zaharat, iar diabetul are un impact negativ asupra persoanelor cu FA, în special asupra celor care prezintă simptome când sunt tineri.

Alte simptome

Persoanele care trăiesc cu FRDA de mult timp pot dezvolta alte complicații. 36,8% au acuitate vizuală scăzută, care poate fi progresivă și ar putea duce la orbire funcțională. Pierderea auzului este prezentă în aproximativ 10,9% din cazuri. Unii pacienți raportează simptome ale vezicii urinare și ale intestinului. Stadiile avansate ale bolii sunt asociate cu tahiaritmii supraventriculare, cel mai frecvent fibrilație atrială. Alte simptome în faza ulterioară pot include, efecte cerebeloase, cum ar fi nistagmus, mișcări rapide ale ochilor sacadice, dismetrie și pierderea coordonării (ataxie trunchială și mers călcat). Simptomele pot implica coloana dorsală, cum ar fi pierderea senzației vibratorii și a senzației proprioceptive. Pierderea progresivă a coordonării și a forței musculare duce la utilizarea cu normă întreagă a unui scaun cu rotile. Majoritatea tinerilor diagnosticați cu FRDA au nevoie de ajutoare pentru mobilitate, cum ar fi un baston, un premergător sau un scaun cu rotile până la vârsta de 20 de ani. Boala este progresivă, cu mers în creștere sau poticnit și căderi frecvente. Până în al treilea deceniu, persoanele afectate își pierd capacitatea de a sta în picioare sau de a merge fără asistență și au nevoie de un scaun cu rotile pentru mobilitate.

Cazuri cu debut precoce

Simptomele non-neurologice, cum ar fi scolioza, pes cavus, cardiomiopatia și diabetul sunt mai frecvente printre cazurile cu debut precoce.

Genetica

FRDA are un model de moștenire autosomal-recesiv. FRDA este o tulburare autozomal-recesivă care afectează o genă (FXN) de pe cromozomul 9, care produce o proteină importantă numită frataxină. În 96% din cazuri, gena FXN mutantă are 90–1300 expansiuni repetate de trinucleotide GAA în intronul 1 al ambelor alele.Această expansiune provoacă modificări epigenetice și formarea heterocromatinei în apropierea repetării. Lungimea repetării GAA mai scurte este corelată cu vârsta de debut și severitatea bolii. Formarea heterocromatinei are ca rezultat o transcriere redusă a genei și niveluri scăzute de frataxină. Persoanele cu FDRA ar putea avea 5-35% din proteina frataxină în comparație cu persoanele sănătoase. Purtătorii heterozigoți ai genei mutante FXN au niveluri de frataxină cu 50% mai mici, dar această scădere nu este suficientă pentru a provoca simptome. În aproximativ 4% din cazuri, boala este cauzată de o mutație punctiformă (sens greșit, nonsens sau intrronic), cu o expansiune într-o alele și o mutație punctiformă în cealaltă. O mutație punctuală de sens greșit poate avea simptome mai ușoare. În funcție de mutația punctuală, celulele nu pot produce nicio frataxină, frataxină nefuncțională sau frataxină care nu este localizată corespunzător în mitocondrii.

Fiziopatologia

FRDA afectează sistemul nervos, inima, pancreasul și alte sisteme. Degenerarea țesutului nervos din măduva spinării cauzează ataxie. Sunt afectați în mod deosebit neuronii senzoriali esențiali pentru dirijarea mișcării musculare a brațelor și picioarelor prin conexiunile cu cerebelul. Boala afectează în primul rând măduva spinării și nervii periferici. Măduva spinării devine mai subțire și celulele nervoase pierd o parte din teaca de mielină. Diametrul măduvei spinării este mai mic decât cel al indivizilor neafectați, în principal din cauza ganglionilor rădăcinii dorsale mai mici. Neuronii motori ai măduvei spinării sunt afectați într-o măsură mai mică decât neuronii senzoriali. În nervii periferici, are loc o pierdere a fibrelor senzoriale mielinice mari. Structurile din creier sunt, de asemenea, afectate de FRDA, în special nucleul dintat al cerebelului. Inima dezvoltă adesea o anumită fibroză și, în timp, dezvoltă hipertrofia ventriculului stâng și dilatația ventriculului stâng.

Diagnostic

Dificultatea de echilibru, pierderea propriocepției, absența reflexelor și semnele altor probleme neurologice sunt semne comune de la un examen fizic. Testele de diagnosticare sunt efectuate pentru a confirma un examen fizic, cum ar fi electromiograma, studiile de conducere nervoasă, electrocardiograma, ecocardiograma, teste de sânge pentru niveluri crescute de glucoză și vitamina E și scanări, cum ar fi radiografia cu raze X pentru scolioză. Scanările RMN și CT ale creierului și măduvei spinării sunt efectuate pentru a exclude alte afecțiuni neurologice. În cele din urmă, se efectuează un test genetic pentru confirmare. Diagnosicul diferențial ar putea include tipurile Charcot-Marie-Tooth 1 și 2, ataxie cu deficit de vitamina E, ataxie-apraxie oculomotoră tipurile 1 și 2 și alte ataxii cu debut precoce.

Tratament

Kinetoterapeuții joacă un rol esențial în educarea cu privire la postura corectă, utilizarea mușchilor și identificarea și evitarea caracteristicilor care agravează spasticitățile, cum ar fi îmbrăcămintea strâmtă, scaunele cu rotile prost ajustate, durerea și infecția.

Reabilitare

Terapia fizică include de obicei antrenament intensiv de coordonare motorie, echilibru și stabilizare pentru a păstra câștigurile. Exercițiile de întărire de intensitate scăzută sunt încorporate pentru a menține utilizarea funcțională a extremităților superioare și inferioare. Pot fi prescrise exerciții de întindere și relaxare musculară pentru a ajuta la gestionarea spasticității și la prevenirea deformărilor. Alte obiective ale terapiei fizice includ creșterea independenței de transfer și locomoție, întărirea mușchilor, creșterea rezistenței fizice, strategia „căderii în siguranță”, învățarea utilizării mijloacelor de mobilitate, învățarea cum să reducă consumul de energie al corpului și dezvoltarea unor modele specifice de respirație. Terapia logopedică poate îmbunătăți calitatea vocii.

Dispozitive

Ortezele bine adaptate pot promova postura corectă, susțin alinierea normală a articulațiilor, stabilizează articulațiile în timpul mersului, îmbunătățesc gama de mișcare și mers, reduc spasticitatea și previn deformările piciorului și scolioza. Stimularea electrică funcțională sau dispozitivele de stimulare nervoasă transcutanată pot atenua simptomele. Pe măsură ce progresia ataxiei continuă, dispozitivele de asistență, cum ar fi bastonul, mersul sau scaunul cu rotile pot fi necesare pentru mobilitate și independență. Un cadru în picioare poate ajuta la reducerea complicațiilor secundare ale utilizării prelungite a unui scaun cu rotile.

Medicație și chirurgie

Anomaliile cardiace pot fi controlate cu inhibitori ai ECA, cum ar fi enalapril, ramipril, lisinopril sau trandolapril, uneori utilizați împreună cu beta-blocante. Persoanelor afectate care au și insuficiență cardiacă congestivă simptomatică li se poate prescrie eplerenonă sau digoxină pentru a menține sub control anomaliile cardiace.

Chirurgia poate corecta deformările cauzate de tonusul muscular anormal. Șuruburile și tijele din titan introduse în coloana vertebrală ajută la prevenirea sau încetinirea progresiei scoliozei. Intervenția chirurgicală pentru prelungirea tendonului lui Ahile poate îmbunătăți independența și mobilitatea pentru a atenua deformarea equinului. Un cardioverter-defibrilator implantabil automat poate fi implantat după o insuficiență cardiacă severă.

Prognoză

Boala evoluează diferit la diferite persoane. În general, cei diagnosticați la o vârstă mai fragedă sau cu expansiuni mai lungi ale tripletului GAA tind să aibă simptome mai severe. Insuficiența cardiacă congestivă și ritmurile anormale ale inimii sunt principalele cauze de deces, dar persoanele cu mai puține simptome pot trăi până la 60 de ani sau mai mult.

Bibliografie

Cook, A.; Giunti, P. (2017). "Friedreich's ataxia: Clinical features, pathogenesis and management". British Medical Bulletin. 124 (1): 19–30.
Reetz, Kathrin; Dogan, Imis; Hohenfeld, Christian; Didszun, Claire; Giunti, Paola; Mariotti, Caterina; Durr, Alexandra; Boesch, Sylvia; Klopstock, Thomas; Rodríguez De Rivera Garrido, Francisco Javier; Schöls, Ludger; Giordano, Ilaria; Bürk, Katrin; Pandolfo, Massimo; Schulz, Jörg B.; EFACTS Study Group (2018). "Nonataxia symptoms in Friedreich Ataxia" (PDF). Neurology. 91 (10): e917–e930.
Parksinson, MH; Boesch, S; Nachbauer, W; Mariotti, C; Giunti, P (August 2013). "Clinical features of Friedreich's ataxia: classical and atypical phenotypes". Journal of Neurochemistry. 126 (Supplement 1): 103–17.
Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, et al. (October 1996). "Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia". The New England Journal of Medicine. 335 (16): 1169–75.