Artrita reumatoidă

  Artrita reumatoidă (AR) este o boală imunoinflamatoare sistemică cronică, cu etiologie necunoscută și patogenie autoimună, caracterizată prin afectare articulară simetrică cu evoluție progresivă, deformantă și distructivă precum și prin manifestări sistemice multiple.

Epidemiologie

• AR este observată pe tot globul și afectează toate rasele. Ponderea AR este de 10% din totalul bolilor reumatice.
• Incidența bolii este de aproximativ 0,5/1000 la femei și 0,2/1000 la barbați.
• Prevalența este aproximativ 1,7% pentru femei și 0,7% pentru barbați.
• Femeile sunt afectate de aproximativ de trei ori mai frecvent. Raportul femei:barbați este de 2,2-2,5:1, pentru vîrsta 35-55 de ani ajunge la 5:1, pentru vîrsta de 70 ani 1:1.
• Incidența și severitatea sunt mai mici în Africa rurală subsahariană și la negrii din Caraibe.

Etiologia AR este necunoscută, se consideră că este o maladie politifactorială în producerea căreia intervin:

• Factori genetici
• Factori autoimuni
• Agenți infecțioși
• Factori hormonali

Factorii genetici

  AR severă este întîlnită cu o frecvența de patru ori mai mare decît cea prevazută, la rudele de gradul întîi.  Aproximativ 10% dintre bolnavii cu AR vor avea o rudă de gradul întîi suferindă. A fost determinată o asociere strînsă între AR și antigenele de histocompatibilitate HLA clasa II, cele mai frecvente fiind DR1 și DR4. Molecula HLA-DR este compusă din două lanțuri, un lanț α nepolimorfic și un lanț β foarte polimorfic. Fiecare dintre moleculele HLA-DR care este asociată cu AR are aceeași sau foarte similară secvență de aminoacizi în cea de a treia regiune hipervariabilă a lanțului β al moleculei. Lanțurile β ale moleculelor HLA-DR (DRβ1 *0401, DRβ1 *0404) estimează un risc major de dezvoltarea AR. Totuși, există și excepții aproximativ 75% din Afro-Americani ce suferă de AR nu au acest eliment genetic, iar la Italieni și Spanioli AR se asociază cu HLA-DR10(DRβ1 *1001), la populația Arabă este asociere cu HLA-DR3(DRβ1 *0301).

Factori autoimuni

  AR este declanșată de un exoantigen, care duce la apariția anticorpilor reactivi fața de autoantigene  cu care formează complexe imune circulamte. Pentru  originea imunologică contribuie prezența factorului reumatoid (FR), care este o imunoglobulină M( anticorp clasic, circulant), un anticcorp antigammaglobulinic, produs de celule limfoplasmocitare. Prezența în articulațiile bolnavului cu AR, a polinuclearelor cu incluziuni, denumite ragocite(FR+compliment+IgG). Recent au fost identificate substanțe care au acțiunea asupra activității limfocitelor. FcRL3 o molecula care este implicată în reglarea activității B-limfocitelor, CTLA4 – implicată în reglarea activității T-limfocitelor. PADI4 enzima care conversează arginina în citrulina în proteine. Activitatea sporită a PADI4 duce la ↑ proteinelor citrulinate( filagrina, vimentina, fibrinogenul), care servesc drept antigenii pentru autoanticorpi- ACPA(anticorpi antiproteine citrulinate).

Agenți infecțioși

  Se presupune că AR poate fi o manifestare a răspunsului la un agent infecțios la o gazdă cu susceptibilitate genetică. Datorită distribuției în toată lumea a AR, s-a sugerat un număr de agenți cauzali, inclusiv Micoplasma, virusul Epstein-Barr, virusul citomegalic, parvovirusuri și virusul rubeolic, dar argumente convingătoare că acești agenți infecțioși sau alții provoacă AR na ua apărut.

Factori hormonali

Profilul hormonal la femei însarcenate duce la ameliorarea simptomelor clinicela 90% dintre paciente cu AR. Amaliorarea nu este definită, la aproximativ 6 saptamîni postpartum boala se reactivează. Frecvența patologiilor autoimune crește la barbați hipogonadici cu profil hormonal hipoandrogen.

Membrana sinovială(MS)

MS reprezintă un țesut conjunctiv ce captușăște articulațiile diartroidale, tecile dendinoase și bursele. La MS se desting două regiuni:

• Intima situată superficial
• Subintima situată profund, formată din țesut conjunctiv lax, conține celule adipoase, fibroblaști  capilare sanguine și limfatice.

Sinoviocitele sunt înalt diferențiate:

•      Tip A (macrofage-like) de natura macrofagică și derivate monocitare

•      Tip B (fibroblast-like) de natura fibroblastică și derivate mezenchimale

Funcțiile MS

—  Menține în spațiu articular condiții favorabile funcției articulare

—  Controlează volumul și compoziția lichidului sinovial

—  Filtrarea serului pentru constituirea parțială a fluidului sinovial

—  Secreția unor constituente ale matricei și lichidului sinovial

—  Resorbția a lichidului sinovial și a deșeurilor articulare

—  Reactivitatea imunologică a componentelor celulare

Morfopatologie

Etape evoluției sinovialei reumatoide:

—  Exudativă primele săptămni.

—  Infeltrativ-proliferativă. Se produce hiperplazia și hipertrofie celulelor sinoviale. Iniția celule sunt despuse în 1-2 straturi pîna la 10-20 straturi. Se activează proces de angiogeneză, leziuni microvasculare. MS are un caracter de proliferare de tip tumoral.

—  Faza granulomatoasă. Se formează țesut de granulație hipertrofiat și hipervascularizat- panus sinovial. MS protruzionează în cavitatea articularăca vilozități.

Patogenie

 AR apare sub acțiunea factorului triger( un Ag necunoscut) la persoana cu susceptibilitate genetică. La dezvoltarea și progresia bolii participă raspunsul imun celular și cel umoral.

Celule implicate:

•      Celule prezentatoare de Ag(macrofagele, celule dendritice)

•     T-limfocite

•      B-limfocite, plasmocite(sintetizează FR, Ac-anti CCP)

•     Celule endoteliale vasculare

•     Polimorfonucleare

•      Sinoviocite de tp A și tip B 

Componente ale sistemului imun umoral:

•     Sistemul complimentului

•     Citokine proinflamatorii ( TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17), factori de creștere, Ig, proteinaze

•     Factori de coagulare/ fibrinoliză

•      Produși de degradare a acidului arahidonic

Procesul inflamator din țesut sinovial este condus de celulele T CD4+ ce infiltrează sinoviala. Limfocitele T produc un număr de citokine, incluzînd INFγ și GM-CSF ce duce la activarea macrofagelor. Citokine  provoacă proliferarea  și diferențierea  B-limfocitelor    Producția imunoglobulinelor, autoanticorpilor (Factor Reumatoid, Ac-anti-CCP) formarea de complexe imune cu activarea consicutivă a complimentului și exacerbarea procesului inflamatorprin producerea de anafilotoxineC3a și C5a și a factorului chemotactic. Paralel cu inflamația cronică a țesutului sinovial este un proces inflamator acut în lichidul sinovial. LS conține un număr mare de PMN. Mediatorii procesului inflamator ușurează trecerea celulelor inflamatorii in lichidul sinovial.  PMN fagocitează complexele imune, producînd metaboliți de oxigen reactiv și alți mediatori inflamatori.

Etape patogenetice de evoluția AR

Etapa inițială de inducerea a bolii. Este secundară activării sistemului imun la gazda genetic determinată. Expresia sinovială a acestei faze este reprezentantă de leziunile microvasculare și proliferările celulelor sinoviale cu hiperplazia și hipertrofia.

 Etapa intermediară de inducere a inflamației este produsă prin activarea      T CD4+ autoreactive și intervenția citokinelor  proinflamatoare, la care se adaugă producția de FR.

 Etapa finală de distrucție osteo-cartilagenoasă este mediată de formarea panusului , activarea locală a osteoclastelor și dezvoltarea eroziunilor cartilagenoase și osoase.

Tabloul clinic

   AR  în majoritatea cazurilor 60-65% debutează insidios (primar cronic) cumanifestări generale - prodrom (oboseală, anorexie, slabiciune generală). Prodrom poate persista pentru săptămîni sau luni și întîrzie diagnosticul. Simptome de afectare articulară apar gradat, simetric și interesează mai multe articulații în special MCF, IFP, RCC, carpiene. La aproximativ 10% debutul este acut cu o dezvoltare rapidă a poliartritei insoțite de febră, limfadenopatie, splenomegalie. La 1/3 simptomele pot fi inițial limitate la una sau cîteva articulații.

Manifestări articulare

  Afectarea articulară este cronică, fixă, simetrică, progresivă, aditivă(o nouă articulație este afectată înainte ca afectarea celei precidente să fie ameliorată). Cu caracter eroziv evolutiv, distructiv ducînd cu timpul la deformări articulare, subluxații, semianchilozeși anchiloze fibroase apoi osoase. Afectarea articulară de tip inflamator: 

• Durerea și redoarea matinală 
• Tumefacția și caldura locală    
• Lezarea funcțională

Artrita mâinii

Articulațiile mici ale mâinii sunt cel mai des afectate:

• MCF și IFP- 91%
• RCC
• Carpiene- 78%
•  IFD rămîn indemne

Deformările caracteristice ale mâinii includ:

•  Deviația radială a pumnului cu deviere ulnară a degetelor
•  Subluxații palmare ale falangelor proximale- deformări în Z
• Hiperextensia articulațiilor IFP, cu flexie compensatorie a articulațiilor IFG- deformare în gît de lebădă
• Deformare în flexie a art. IFPși extensia art. IFD-deformare în butonieră
• Pierderea mobilității policelui și a prehensiunei police-digitale
• Tumefacția art. IFP și lipsa afectării IFD duc la apariția degetelor  fusiforme
• Tumefacția RCC și MCF, asociată cu atrofia mușchilori  interosoșiduc la apariția  mâniiîn spate de camilă
• Sinoviita articulației radiocarpiene poate duce la compresia nervului median  generînd  sindromul de canal carpian
• Compresia mervului ulnar duce la apariția sindromului canalului Guyon

Piciorul reumatoid 

Picioarele sunt afectate în 1/3 de cazuri.  Mai frecvent interesate sunt art. MTF, talocrurale, talonaviculare.

Deformări  tipice:

— În cocoș de pușcă

—  Lărgirea  labei  anterioare

—  Deviația laterală a degetelor și fixarea  în flexie a  art. IFP – degetul în ciocan

—  Hallux valgus

—  Eversia piciorului, compresiunea nervilor cu apariția paresteziilor

—  Formarea durioamelor

Afectarea articulației genunchiului

—  Genunchi sunt frecvent afectați

—  Hipertrofia sinovială, exudat cronic, laxitatea ligamentară frecventă

—  Durerea și tumefacția

—  Șocul rotulian

—  Chist Baker-chist în spațiul popliteu cauzat de împingera lichidului sinovial spre compartiment articular posterior.

Afectarea șoldul apare coxita reumatoidă, cu limitarea rotației interne sau bursita trohanteriană

Sinovita articulației  cotului  conduce la contracturi în flexie. Adițional poate apărea neuropatie compresivă a nervului ulnar.

Afectarea umărului este caracterizată prin scăderea amplitudinii mișcărilor , rapid se poate dezvolta capsulita adezivă-umărul înghețat.

Coloana cervicală- cel mai frecvent afectată este articulația atlantoaxială. Dureri, parestezii,limitarea mobilității, pierderea lordozei occipito-cervicale.

 Articulația temporomandibulară- dureri , afectarea mobilității, crepitații.

Manifestări extraarticulare

  Însoțesc frecvent evoluția AR. Sunt foarte diferite ca expresia și severitate. Sunt determinate de infiltrate limfoplazmocitare(uneori organizate în noduli) și/sau procese vasculitice. Numărul și severitatea depinde de durata și progresia bolii. Apar la bolnavi cu titru mare de FR, complement seric scăzut, complexe imune circulante în concentrație crescută, crioglobuline.

Nodulii reumatoizi

Cea mai frecventă manifestare  extraarticulară. Se întîlnesc la 20-25% dintre bolnavi. Cel mai frecvent situate subcutanat, pe suprafețele de extensie sau de presiune(olecranon, tendoanele feței dorsale ale mâinei, ulna proximală, occiput).Dimensiuni variabile de la cîțiva mm pînă la cm. Număr deosebit de mare a NR- noduloza reumatoidă. Se pot ulcera și suprainfecta.Pot fi localizate la nivelul organelor interne.Se asociază cu forme seropozitive.

Vasculita reumatoidă

Interesează arteriolele mici și mijlocii. În forme cu evoluție severă și titru mare de FR. Poate provoca polineuropatie și mononevrita multiplex, ulcerații cutanate și necroză dermică, gangrena a degetelor și infarcte viscerale. Histologic este o panarteriită  în infiltrat inflamator domină mononucleare.

Afectarea pulmonară

Mai des la bărbați.Pleurezia, fibroza interstițială, nodulii pleuropulmonari, pneumonii și arteriită, sindromul Caplan( asociere  AR și pneumoconioză), bronșiolita.

 Afectare cardiacă este rară poate să apară pericardită, miocardita granulomatoasă sau interstițială. Noduli la nivelul miocardic pot genera tulburări de ritm. Vasculita coronară poate duce la angină  sau la infarct.

Afectare renală se produce prin vasculita, prezența nodulilor la nivelul parenchimului. Amiloidoza secundară apare în formele severe.

Afectarea neurologică  vasculita de vasa neruorum-polineuropatii, compresiunea nervoasă secundară sinovitei sau deformațiilor articulare.

Afectarea oculară 

Irita, iridociclită, sclerita sau mai rar scleromalacie performans. Keratoconjunctivita sicca în caz de asociere cu sindromul Sögren. Poate fi complicația tratamentului cu hidroxiclorochină.

Afectare digestivă rar vasculita mezenterică, hepatomegalia.

Afectarea osoasă osteopenie juxtaarticulare, eroziuni subcondrale, osteoporoza generalizată, risc crescut de fracturi.

Afectarea musculară  atrofia , miozita de obicei din jur articulației afectate.

Sindromul Felty - rar asocierea AR cu splenomegalie, neutropenie  +/-  anemie, trombopenie, hepatomegalie, adenopatie.

Explorările paraclinice

Modificăr hematologice

• Anemia normocromă, normocitară, produsă cel mai frecvent prin blocarea fierului în macrofage
• Leucocitoza în puseurile evolutive
• Leucopenie și trombocitopenie în sindromul Felty
• Trombocitoză în formele foarte active ale bolii

Sindromul inflamator nespecific

• Creșterea VSH
• PCR
• Fbrinogenul
• Gamaglobuline

Modificări imunologice

Factorul reumatoid

 FR un autoanticorp îndreptat împotriva fragmentului Fc al IgG și este în mod clasic de tip IgM.Este pozitiv în 65-80%. Specificitatea 82% , poate fi prezent în alte maladii cronice inflamatoare în titre scăzute. În 5% se întîlnește la subiecți sănătoși.

ANA- 20-30% din pacienți sunt pozitivi pentru anticorpi antinucleari, titrul lr este mic.

Anticorpi anti-CCP Au o înaltă specificitate 95% și sensibilitate  80%. Este un anticorp indreptat impotriva peptidelor citrulinate ciclic cu rolul cheie în patogenie: există o

corelație strînsă între HLA-DR4 și pozitivitate anti-CCP, antigene citrulinate sunt prezente în sinoviala inflamată, anticorpi anti-CCp sunt produși local la nivelul sinovialei iar plasmocite ce le secretă au fost izolate de la pacienți cu AR

Examenul lichidului sinovial

• Lichid serocitrin sau ușor opalescent, cu caracter de exudat
• Proteine pînă la 6 g/mm3
• Celularitatea bogatăcu predominarea PMN, uneori se evidențiază ragocite
• FR este întotdeauna prezent
• Concentrația complementului scăzută

Biopsia sinovialei necesară în cazuri mono- sau oligoarticulare.

Examenul radiologic

În primele luni poate fi normal sau neinformativ, util pentru monitorizarea bolii. Ulterior pot fi evidențiate:

• Tumefierea părților moi
• Osteoporoza juxtaarticulară
• Îngustarea spațiului articular
• Eroziuni marginale, geode și microgeode
• Deformare / dezaxare articulară
• Anchilozele

Ecografia articulară evidența lichidului sinovial, inflamația la nivelul sinovialei și tecilor tendinoase, prezența chisturilor sinoviale și panusului.

RMN evidențiază precoce eroziunile osoase, chisturile subcondrale, alterarea cartilajului, hipertrofia sinovialei, starea structurilor periarticulare

Criteriile de diagnostic elaborate de American Rheumatism Association (ARA) 1987 (varianta revizuită):

—  Redoare matinală - articulară sau periarticulară cu durata de minim   1 oră

—  Artrită a 3 sau mai multe arii articulare, cu tumefiere pe seama ţesuturilor moi, detectată prin observaţie de medic

—  Artrita articulaţiilor mâinii: Artrita ce ar include articulaţiile interfalangiene proximale(IFP), metacarpofalangiene(MCF) sau radiocarpiene (RC)

—  Artrita simetrică: Includerea simultană a ariilor  articulare similare bilateral

—  Nodulii reumatoizi: Noduli subcutanaţi localizaţi în regiunea proeminenţelor  osoase pe suprafaţa extensorie sau în aproprierea articulaţiilor

—  Factorul reumatoid în serul sanguin

—  Modificări radiologice: Osteoporoză juxtaarticulară şi /sau eroziuni la nivelul articulaţiilor afectate

     Diagnosticul de AR este considerat veritabil la prezenţa a cel puţin 4 dintre cele 7 criterii sus-numite. Criteriile 1-4 trebuie să persiste

Criterii de diagnostic ACR (2010)

 A. Implicarea articulară

O articulație mare                                               0 puncte

2-10 articulaţii mari                                           1 puncte

1-3 articulații mici (cu sau fără implicarea articulaţiilor mari)                 2 puncte

4-10 articulații mici (cu sau fără implicarea articulaţiilor mari)      3 puncte

˃ 10 articulaţii (cel puţin 1 articulație mică)                          5 puncte

 B. Serologie (cel puţin 1 rezultat al testului este necesar)

FR negativ şi anti-CCP negativ                                   0 puncte

FR slab-pozitiv sau anti-CCP slab-pozitiv                            2 puncte

FR înalt-pozitiv sau anti-CCP înalt-pozitiv                          3 puncte

 C. Reactanții de fază acută (cel puţin 1 rezultat al testului este necesar)

Valorile normale ale PCR și VSH                                0 puncte

Valorile crescute ale PCR și VSH                                1 puncte

 D. Durata de simptomatologiei

<6 săptămâni                                            0 puncte

≥ 6 săptămâni                                           1 puncte

  Diagnosticul pozitiv se confirmă dacă se acumulează ≥6 puncte

Criteriile diagnosticul precoce ale artritei reumatoide

• Tumefierea a mai mult de 3 articulaţii
• Redoare matinală de peste 30 minute
• FR, Ac-anti peptid ciclic citrulinat (CCP), VSH, Proteina C reactivă
• Simptomatologie de peste 6 săptămâni
• Durere la palparea articulaţiilor metacarpo şi metatarso-falangiene

Clasificarea

 Evoluţia maladiei este clasificată în conformitate cu criteriile de evoluţie a procesului reumatoid elaborate de ARA:

—  Evoluţie lent-progresivă: deformare articulară moderată, 2-3 articulaţii noi afectate, stadiul radiologic I-II, clasa funcţională I, activitatea maladiei gradul 1-2 şi lipsa atingerii sistemice

—  Evoluţie rapid-progresantă: deformare articulară gravă, afectarea a 3 şi mai multe articulaţii în procesul reumatoid, stadiul radiologic are o avansare de două trepte în decursul unui an, clasa funcţională II-III, activitatea procesului reumatoid 2-3, prezenţa afectărilor extraarticulare.

  În funcţie de detectarea factorului reumatoid în serul pacienţilor, AR se clasifică în:

• Seropozitivă
• Seronegativă

  Clasificarea afectării structurale a articulaţiilor, depistate radiologic, s-a efectuat conform criteriilor unanim acceptate, propuse de Steinbrocker O.:

Stadiul I (precoce)

—  Nici un semn radiologic de distrugere

—  Aspectul de osteoporoză poate fi prezent

Stadiul II  (moderat)

—  Osteoporoză cu sau fără leziuni uşoare cartilaginoase sau osoase

—  Absenţa deformaţiilor (limitarea mobilităţii poate fi prezentă)

—  Atrofie musculară de vecinătate

—  Leziuni periarticulare, prezenţa posibilă a nodulilor sau a tenosinovitei

Stadiul III (sever):

—  Destrucţii cartilaginoase sau osoase

—  Deformări axiale, fără anchiloză fibroasă sau osoasă

—  Atrofie musculară extinsă

—  Leziuni periarticulare, prezenţa posibilă a nodulilor sau a tenosinovitei

Stadiul IV (terminal)

—  1. Anchiloză fibroasă sau osoasă

—  2. Criteriile stadiului III

Clasificarea clinico-funcţională:

—  Clasa I: activitate fizică normală, capacitate nealterată de efectuare a tuturor activităţilor zilnice;

—  Clasa II: activităţile zilnice pot fi efectuate, dar cu durere şi cu reducerea mobilităţii articulare;

—  Clasa III: capacitate de auto îngrijire;

—  Clasa IV: imobilizare la pat sau în scaun cu rotile, incapacitate de autoîngrijire.

Diagnosticul diferenţial

•  Lupusul eritematos sistemic (LES)
• Reumatismul articular acut
• Artrita virală
• Spondilartropatiile seronegative
• Artroza
• Guta, pseudogută
• Artrita psoriazică
• Fibromialgia
• Maladii maligne
• Reumatismul palindromic
• Sinovita simetrică seronegativă recurentă cu edem în godeiru.