Melanomul Malign

Introducere

   Melanomul malign reprezintă o formă de cancer malign a sistemului melanocitar ce are drept localizare preponderent pielea, are una din cea mai agresivă şi imprevizibilă evoluţie din toate formele de neoplazii cutanate şi probabil dintre toate cancerele luate în general.

    La nivel mondial, cazurile de melanom sunt cel mai frecvent întîlnite în ţările precum Australia şi Noua Zeelanda, unde sunt de trei ori mai frecvente decît în Europa. Melanomul este o maladie rar întîlnite în ţările precum Africa şi Asia unde majoritatea populaţiei nu este de rasă albă.

  Melanomul malign este întâlnit cu о frecvenţă de 1% din totalitatea tumorilor maligne la om, realizând aproximativ 0,75%  din decesele prin tumori maligne. Incidenţa melanomului malign este de cca 2,0 la 100.000 de locuitori. În ultimii ani se remarcă o creştere progresivă a incidenţei melanomului malign. Distribuţia geografică a melanomului malign, este direct legată de expunerea la radiaţia solară. Boala are o incidenţă scăzută la copii, însă o frecvenţă înaltă la populaţia între 30 şi 50 de ani. Cifrele de repartiţie a melanomului malign variază în funcţie de statistică, deseori reflectând о distribuţie aproximativ egală pe cele două sexe. Pielea reprezintă localizarea cea mai frecventă a tumorii, aproximativ 90% din totalitatea melanoamelor maligne, restul fiind localizate în descreştere pe ochi, cavitatea bucală, esofag, vagin, anus şi rect. La sexul masculin incidenţa

maximă se află pe cap, gât şi trunchi, iar la femei pe porţiunea distală a membrelor inferioare. În fiecare an în Republica Moldova se înregistrează cca 70-85 de cazuri de melanom malign. Pentru melanomul malign cutanat supravieţuirea globală este  de cca 55% la 5 ani şi 45% la 10 ani. Pentru T1 supavieţuirea ajunge păna la 90 %, pentru T4 fiind de numai 20-30 %. În cazurile avansate, inclusiv cu metastaze la distanţă supravieţuirea este şi mai joasă , iar pronosticul- rezervat.

 

Etiologie

 

 Factorii de risc de apariţie a Melanomului malign cutanat sunt următorii:

• Expunerea îndelungată la razele solare (RUV-B) – intermitentă , brutală, la vârstele tinere, la persoanele cu ten palid şi cu păr blond / roşu şi ochi albaştri.
• Factorii ereditari reprezintă  circa 10% din melanomul malign cutanat survin la membrii aceleiaşi familii

− Melanoamele „familiale” – tumori cu transmitere autosomal dominantă, multiple, la vârste tinere, asociate adesea cu nevii displazici.

− Sindromul nevilor atipici sau „al nevului displazic” – sindrom familial cu transmitere autosomal dominantă, cu expresie şi penetranţă incompletă.

• Nevii pigmentari reprezintă circa 70% din melanomul malign cutanat survin pe nevi preexistenţi (displazici, congenitali sau melanocitici dobândiţi). Nevii congenitali giganţi prezintă un risc foarte crescut de transformare înmelanoame maligne cutanate; excizia acestora se recomandă ori de câte ori este posibil.

Leziunile genetice frecvente în melanom sunt:

− precoce: pierderea cromozomială 10q şi pierderea cromozomială 9p

− tardive: deleţia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 şi deleţia 11q23

 Au fost descrise mutaţii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificări (N-ras, Ha-ras), ca şi mutaţii ale genei supresoare p53.

 

Factorii de Risc

 

· Insolaţia

· Traumarea nevilor pigmentari congenitali şi dobîndiţi

· Inflamarea nevilor pigmentari congenitali şi dobîndiţi

· Majorarea poluării mediului

· Traumatism cronic al nevilor şi pielii

· Microarsurile pielii şi nevilor

· Radiaţia ionizantă, inclusiv cu scop terapeutic

· Procese inflamatorii cronice netratate:

· Modificările ţesuturilor în urma cicatrizării (cheloizi)

 

Evoluţie

 

Modificările melanocitelor ce produc melanină şi migrează în piele şi mucoase şi coroida oculară în timpul dezvoltării embrionare, determină apariţia melanomului malign.

Localizări rare se întîlneşte la circa 5% din melanoame survin în sedii extradermale.

− melanomul malign cutanat localizat în talpă sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagră.

− melanoma malign al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazează de predilecţie la nivelul ficatului

− melanom malign cutanat localizat la nivelul vălului palatin sau gingiei

− Melanom malign cutanat dezvoltate pe mucoasa anală/ vaginală; 5% din melanoma malign întâlnite la femei sunt vulvare şi 5-10% din cancerele vulvei sunt melanoame maligne.

 Diseminarea pe cale limfatică la ganglionii sateliţi (satelioză) se întâlneşte mai des în melanoamele maligne cutanate cu creştere verticală.

Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul, plămânii, sistemul nervos central şi glandele suprarenale. În circa 5% din cazuri, pacienţii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat.

Sindroamele paraneoplazice asociate cu melanomului malign cutanat includ: vitiligo, dermatomiozită, ginecomastie, anomalii neurologice.

 

Manifestări clinice

Evoluţia imprevizibilă, variabilitatea formelor clinice precum şi insuficienţa metodelor de diagnostic produc o dificultate între diagnosticul suspicios  şi diagnosticul diftinitiv, ce variază între 30% şi 50%. Latenţa îndelungată a evoluţiei unui nev pigmentar , simptomatolgia săracă a unui melanom malign apărut la nivelul tegumentelor sănătoase, sau debutul acromic al melanomului, fac ca de multe ori diagnosticul să fie pus sub semnul întrebării. E dificil de efectuat diagnosticul clinic atât pentru melanoamele provenite din nevi pigmentări, cât şi pentru cele apărute „de novo" sau cu tumoră primară necunoscută. Cum însă în

majoritatea cazurilor bolnavul prezintă antecedente „nevice," accentul se pune pe depistarea primelor semne de transformare malignă a acestor leziuni. Semnele la nivelul tegumentelor,unde orice formaţiune pigmentară care-şi modifică dimensiunea,forma marjinală, culoarea sau sângerează, se ulcerează ori devine

doar pruriginoasă, ridică suspiciunea malignităţii. Dintre semnele clinice minore de transformare malign ale nevului pigmentar se pot menţiona:

• acentuarea pigmentaţiei;
• creşterea în suprafaţă şi volum;
• infiltrarea bazei;
• modificarea suprafeţei: din mată rugoasă,devine netedă, lucioasă; apariţia unui halou pigmentar;
• apariţia unor semne subiective, cum sunt: pruritul, arsurile,usturimea, jena locală.

Semnele majore de diagnostic precoce al transformării maligne a unui nev pigmentar sunt:

• creşterea rapidă,
•  ulcerarea,
• sângerarea şi apariţia crustelor pe suprafaţa leziunii.

Universităţii din Aiowa, există „regula ABCD"a suspectării malignizării neoformaţiunilor pigmentare :

A - (asymmetry): asimetria - o parte a tumorii nu este identică cu partea opusă.

B - (border irregularity): marginea leziunii ia o formă neregulată .

C - (color): culoarea neagră sau mai întunecată ca la alte neoformaţiuni pigmentare, ori cînd omogenitatea coloraţiei variază în nuanţe roşietic-alb-albastru.

D - (diametr): diametrul mai mare de 6 mm.

Unii autori adaugă semnul E (elevation): gradul de proeminenţă de la suprafaţa pielii.

În aproape 20% de cazuri melanomul malign apare „de novo". Pentru melanoamele de acest tip aspectul clinic este al uneia din formele anatomo-clinice descrise mai sus. În cazul debutului prin metastază, uneori putem depista în antecedentele personale, extirparea sau cauterizarea unor leziuni mici cutanate, fără efectuarea examenului morfologic.

 

Clasificare

Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a Melanomului Malign Cutanat:

 

 

 

T (tumora primară)

To melanom in situ

Tis hiperplazie atipică / displazie melanocitică severă; leziune neinvazivă (nivel Clark I)

T1 tumoră ≤ 1 mm în profunzime

T1a fără ulceraţie şi nivel Clark II-III

T1b cu ulceraţie sau nivel Clark IV-V

T2 tumoră > 1 mm, dar ≤ 2 mm în profunzime

T2a fără ulceraţie

T2b cu ulceraţie

T3 tumoră > 2 mm dar ≤ 4 mm în profunzime

T3a fără ulceraţie

T3b cu ulceraţie

T4 tumoră > 4 mm în profunzime

T4a fără ulceraţie

T4b cu ulceraţie

N (adenopatiile regionale)

No fără adenopatii regionale metastatice

N1 metastază în 1 ganglion

N1a micrometastaze

N1b macrometastaze

N2 metastază în 2-3 ganglioni

N2a micrometastaze

N2b macrometastaze

N2c metastaze în tranzit sau metastaze satelite, fără metastaze în ganglionii regionali

N3    ≥ 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze în tranzit / satelite, cu metastaze în ganglionii regionali.

M (metastazele la distanţă)

Mo fără metastaze la distanţă.

M1 cu metastaze la distanţă.

M1a metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distanţă, cu valori normale ale LDH.

M1b metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH.

M1c metastaze în alte viscere, sau metastaze la distanţă asociate cu valori crescute ale LDH.

Gruparea pe stadii

Stadiul 0 Tis No Mo

Stadiul IA T1a No Mo

Stadiul IB T1b-2a No Mo

Stadiul IIA T2b-3a No Mo

Stadiul IIB T3b-4a No Mo

Stadiul IIC T4b No Mo

Stadiul III Orice T N1-3 Mo

Stadiul IV Orice T Orice N M1

 

Diagnostic

· Anamneza

· Palpaţia şi inspecţia vizuală

· Examenul radiologic

  Termografia

· Ultrasonografia

· Schenografia cu P32

· Colectarea materialului pentru examen citologic

· Biopsia excizională a tumorii cu cercetarea histologică

Investigaţiile paraclinice în melanomul malign cutanat

Investigaţii pentru confirmarea melanomului malign cutanat

· Frotiu- amprentă din tumoarea ulcerată

· Biopsia excizională a tumorii

· Radiografia regiunii afectate la necesitare

Investigaţii pentru determinarea gradului de extindere a melanomului malign cutanat (stadiul clinic)

· Examenul obiectiv

· Examenul radiologic

· Radiografia cutiei toracice

· Tomografia mediastinului

· Examenul ultrasonografic al organelor cavităţii abdominale

· Radiografia oaselor la apariţia durerilor în oase

Investigaţii recomandabile

· Analiza generală a sângelui

· Analiza generală a urinei

· Biochimia sângelui ( proteina totală, bilirubina totală şi fracţiile ei, ureea, creatinina, aminotransferazele,

fosfataza alcalină)

· Coagulograma

· Ionograma

· ECG

· Grupa de sânge şi Rh-factor

· RPR şi HIV infecţia.

Tratament:

Tratamentul loco-regional:

   Se recomandă excizia largă a tumorii primare cu margini de siguranţă de 0,5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi de 2 cm pentru tumorile cu grosime mai mare. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele acrale şi faciale.

   Nu se recomandă limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali.

   Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm şi/sau cu ulceraţii este necesară pentru o stadializare exactă. Dacă se identifică metastaze la

nivelul ganglionului santinelă, aceasta trebuie să fie urmată de limfadenectomia completă a ganglionilor limfatici regionali. Biopsia ganglionului santinelă trebuie să fie efectuată numai de către echipe antrenate, în centre cu experienţă.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Monochimioterapia

Dintre agenţii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice – agenţii alkilanţi, nitrozureele şi alcaloizii de Vinca – au demonstrat o activitate semnificativă în tratamentul melanomului malign cutanat.

Polichimioterapia

Mai multe protocoale de CHT au indicat rate de răspuns crescute (19%) şi cu durate mai mari comparativ cu monoterapia, însă nici unul nu a demonstrat un impact cert asupra supravieţuirii. În acelaşi timp, toxicitatea (mielosupresia, greaţa, vărsăturile şi astenia) sunt semnificativ mai frecvente după polichimioterapie.

Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukină-2 (IL-2) sau interferon alfa (IFN-α2a, IFN-α2b) la DTIC ameliorează ratele de răspuns şi, posibil, supravieţuirea.

Profilaxie

Profilaxia primară constă în respectarea modului sănătos de viaţă şi anume prin:

· Protecţia de razele solare

· Evitarea contactului cu noxele din mediu

· Utilizarea hainelor şi echipamentului de protecţie

 

Profilaxia secundară constă din:

· Excizia chirurgicală preventivă a nevilor pigmentari cu risc major de traumatism, cît şi a celor traumaţi şi inflamaţi.

· Îndreptarea pacienţilor cu patologii benigne şi stări precanceroase la specialiştii dermatologi, chirurgi şi supravegherea în cadrul tratamentului indicat de către aceşti specialişti.