Diabet zaharat de tip 1. Etiopatogenie, tratament.
  • 0 Comments

Tipul I produs prin deficit absolut de insulina ca urmare a distrucţiei celulelor beta:

• subtipul autoimun;

• subtipul indiopatic.

Particularităţile etiopatogenice ale diabetului zaharat de tip I

• Diabetul zaharat de tip I este considerat la ora actuală o afecţiune autoimună cu etiologie multifactorială, produsă de interacţiunea mai multor factori genetici şi de mediu, a căror consecinţă este distrucţia progresivă a celulelor beta-pancreatice ­în final, deficitul absolut de insulina endogenă.

• Această afirmaţie este valabilă pentru majoritatea cazurilor de diabet zaharat de tip I (peste 90%), însă există cazuri (mai ales la populaţia de culoare din Africa) cu un tablou tipic pentru acest tip de diabet (deficit absolut de insulina). In unele cazuri distrucţia celulelor beta şi deficitul absolut de insulina pot fi de etiologie toxică (intoxicaţia cu pesticidul Vacor), infecţioasă (rubeola congenitală) sau chirurgicală (pancreatectomii).

• Până la mijlocul anilor '60 diabetul zaharat de tipul 1 era considerat ca o boală cu etiologie necunoscută.

In 1964 a fost descoperită prezenţa infiltratului limfomonocitar în insulele pancreatice (Langerhans) ale pacienţilor decedaţi la scurt timp după diagnosticarea diabetului, procesul fiind numit "insuliţă". în anii 70 a fost semnalată asocierea frecventă a diabetului de tip I cu alte afecţiuni autoimune (tiroidita Hashimoto, boala Addison, anemia pernicioasă), iar mai târziu asocierea cu diverse serotipuri ale complexu-lui major de histocompatibilitate (HLA). A urmat identificarea primilor anticorpi organospecifici (anticorpii antiinsulină pancreatică - ICA), di­ verselor "teorii virale", descrierea altor antigene şi anticorpi specifici şi a rolului unor mediatori imunologici (citokine, oxidul nitric, ş.a.), precum şi numeroase studii epidemiologice care au argumentat rolul unor factori de mediu în dezvoltarea diabetului.

• Argumente epidemiologice în favoarea etiologiei multifactoriale a

diabetului zaharat de tip I sunt:

- Gradul de concordanţă în apariţia diabetului de tip I la gemenii monozigoţi (cu echipament genetic identic) este de 36%. Deci, factorilor genetici li se poate atribui aproximativ 30% din pre­ dispoziţia pentru diabetul zaharat de tip I. Riscul pentru acest tip de diabet este de 0,4% în plan global, de 6% pentru cei cu frate diabetic, de 8% pentru cei cu tată diabetic şi de 3% pentru cei cu mamă diabetică. Cu toate acestea, la marea majoritate a subiecţi­ lor cu diabet zaharat de acest tip (peste 85%) nu se pot identifica antecedente familiale.

- Existenţa unor mari variaţii geografice ale prevalentei diabetului zaharat de tip I, de exemplu, în Finlanda ea este de 18 ori mai mare decât în Japonia. în Republica Moldova se semnalizează o incidenţă scăzută a diabetului de tip I.

- Existenţa unei variaţii sezoniere a incidenţei diabetului zaharat de tip I, aceasta fiind mai mare toamna şi iarna (coincide cu episoa­ dele de viroză). Predispoziţia genetică în diabetul zaharat de tip I.

• Deşi la ora actuală transmiterea unei predispoziţii genetice pentru diabetul zaharat de tip I este unanim acceptată, ea nu s-a dovedit a fi, în termeni mendelieni, nici dominantă, nici recesivă. Se presupune că ea este condiţionată de o combinaţie genetică (probabil localizarea în complexul HLA), dotată cu o penetrantă mare, care influenţează alte locusuri de pe alţi cromozomi, care au un efect aditiv.

• Argumentele cele mai concludente privind componenta genetică a etiopatogeniei diabetului zaharat de tip I provin din studiile comple­xului major de histocompatibilitate (HLA), ale cărui gene sunt situatepe braţul scurt al cromozomului şase. S-au stabilit genele care codifică sinteza unor polipeptide, care apoi alcătuiesc molecula HLA, situate pe membrana tuturor celulelor din organism şi care iniţiază şi/sau amplifică răspunsul imun, dar asigură şi toleranţa imunologică pentru structurile proprii (seif) printr-o colaborare complexă cu macrofagii şi limfocitele T.

• Studiile iniţiate în anii '70 au demonstrat o asociere frecventă a diabetului zaharat de tip I cu genotipurile HLA-B|5 şi HLA-Bg. Lipsa acestor genotipuri la diabeticii care nu necesită insulina a constituit argumentul primei subdivizări etiopatogenetice a diabetului zaharat de tip I (insulino-dependent) şi tip II (non-insulinodependent).

Ulterior a fost studiată regiunea DR, constatându-se că peste 95% dintre diabeticii de tip I sunt purtătorii haplotipurilor HLA-DR, sau HLA-DR4, (prezente şi la 50% din populaţia globului). În mod obişnuit, celulele beta-pancreatice nu conţin la suprafaţa lor molecule HLA din clasa a IIa (DR). în anumite condiţii, prezenţa acesto­ra, în asociere cu hiperexprimarea proteinelor din clasa I, pot transforma celula beta (componentele membranoase ale acesteea sau chiar intracelulare) în ţintă pentru un intens atac autoimun (această ipoteză nu a 

fost confirmată întrutotul). S-a stabilit că prezenţa diverselor haplotipuri HLA-DR constituie pentru purtători un risc relativ pentru dezvoltarea diabetului zaharat de tip I. Purtătorul unui haplotip DR,/DR4 are un risc relativ de şase ori mai mare de a face diabet zaharat de tip I, decât purtă­torul unui haplotip DR,/ DRr

• Studiile ulterioare au demonstrat un risc şi mai mare pentru cei la care, pe lângă haplotipurile DR, sau DR4 este prezent şi haplotipul DQBr Pentru acesta din urmă au fost identificate chiar şi mutaţii genetice punctiforme care, ducând la înlocuirea unui aminoacid în structura moleculei HLA, sporesc riscul diabetogen.

• Au fost descrise şi haplotipurile HLA, foarte rar întâlnite la diabeticii de tip I, considerate, ca "protect" cum sunt HLA-DR2 şi chiar unele variante ale HLA-DQBr Complexitatea predispoziţiei genetice pentru diabetul zaharat de tip I este amplificată şi de descrierea altor posibile variaţii haplotipice (cum sunt cele din regiunea care codifică sinteza insulinei, sinteza receptorilor limfocitelor T şi a imunoglobulinelor).

Rolul factorilor de mediu în etiopatogenia diabetului zaharat de tip I

• Intervenţia unor factori de mediu, care să valideze predispoziţia gene­tică, a fost şi continuă să fie o ipoteză tentantă. Unele haplotipuri HLA sunt "diabetogene" la unele populaţii, însă neutre la altelea.

• Dintre factorii de mediu cel mai invocat sunt virusurile (în baza date­ lor epidemiologice), deşi nici pentru unul nu este dovedită implicarea constantă. Virusurile pot avea un efect citolitic sau de amorsare a procesului autoimun. Posibile implicaţii sau stabilit pentru virusul parotiditei acute epidemice (care uneori precede declanşarea diabetu­lui), virusul Coxackie B4 (similitudini cu unele antigene membranare ale celulei beta), retrovirusuri, virusul rubeolei, virusul citomegalic şi virusul Epstein-Barr.

• O ipoteză interesantă este cea privind implicarea unor factori alimen­tari cum ar fi unele proteine din laptele de vacă (atunci când el este in­trodus prea devreme în alimentaţia copiilor), nitrozaminele şi cafeaua (consumate de copii).

Diabetul zaharat de tip I debutează sub vârsta de 40 de ani, cu un „vârf de incidenţă la pubertate. S-a constatat însă că aproape 1 din 10 pacienţi, la care diabetul debutează după 65 de ani, au diabet zaharat de tip I şi aproa­ pe 1 din 5 diabetici cu caractere clinice ale diabetului zaharat de tip II au markerii imunologici ai diabetului zaharat de tip I, procesul autoimun de distracţie beta celulară fiind însă mai lent („diabet zaharat autoimun lent").

Vârsta nu poate fi decât un criteriu cel mult orientativ pentru diagnosticul diabetului zaharat de tip I.

Manifestări clinice cele mai frecvente de debut ale diabetului zaharat de tip I sunt:

- poliuria, setea şi polidipsia;

- scăderea marcată şi rapidă în greutate;

- astenia.

Poliuria, setea şi polidipsia se accentuează progresiv pe parcursul a 2-3 săptămâni (mai rar luni), iar la copii pot duce la enuresis nocturn.

Scăderea în greutate se produce cel mai frecvent în condiţiile păstrării apetitului (sau chiar polifagie).

Apariţia greţurilor, vărsăturilor, a inapetenţei şi a durerilor abdomina­ le indică instalarea cetoacidozei (implică o intervenţie de urgenţă).

Din simptomatologia de debut a diabetului zaharat de tip I mai pot face parte crampele musculare, constipaţia, tulburările de vedere, precum şi candidozele cutano-mucoase şi prodermitele. Glicemia şi glicozuria au, de obicei, valori indiscutabil crescute, iar prezenţa cetonuriei evidente confir­mă, de cele mai multe ori, diagnosticul de diabet de tip I.

Manifestările de mai sus pot reapărea oricând pe parcursul evoluţiei acestui tip de diabet, în cazul dezechilibrelor (decompensărilor) metaboli­ce, în ultimii ani se semnalează o reducere continuă a debutului prin coma acido-cetozică, datorită accesibilităţii serviciilor medicale competente şi asistenţei generale a populaţiei (numărul comelor diabetice este un indice general destul de fidel al calităţii serviciilor medicale).

Metodele diagnosticului de laborator al diabetului zaharat

Glicemia. Concentraţia normală a glucozei în sânge pe nemâncate (a jeun), constituie 3,3-5,5 mmol/1 (60-100 mg/dl) Nivelul glucozei în plasmă obţinut la cercetarea repetată pe nemâncare a sângelui capilar > 7,0 mmol/1(126 mg/dl) reprezintă un semn al diabetului zaharat, de aceea în acest caz nu este necesar testul toleranţei la glucoza.

La creşterea nivelului glucozei în sânge peste 8,88 mmol/1 (160 mg/dl), apare glucozuria, care împreună cu hiperglicemia serveşte drept criteriu obiectiv al bolii. Rareori, glucozuria este posibilă la o glicemie normală în sânge, ca consecinţă a micşorării pragului renal de permeabilitate la glu­coza (diabet renal); şi invers - în diabetul zaharat complicat de glomeruloscleroză (sau insuficienţă renală de altă etiologie), cu hiperglicemie înaltă, glucozuria este minimă sau lipseşte.

Criterii de diagnostic ale diabetu ­lui zaharat:

1. Prezenţa simptomelor clinice (poliurie, polidipsie, scădere ponderală) şi o glicemie în orice moment al zilei >200 mg/dl (>11,1 mmol/1);

2. Glicemie bazală (a jeun) >126mg/dl (7 mmol/1).

3. Glicemie > 200mg/dl (>11,1 mmol/1) la 2 ore după 75g de glucoza

în testul oral de toleranţă la glucoza în cazul când semnele clinice ale diabetului lipsesc, iar nivelul glucozei în sânge este mai mic decât cifrele indicate, pentru a evidenţia diabetul se efectuează testul toleranţei la glucoza, cu administrarea unică a 75 g de glucoza.

Conform recomandărilor OMS , caracterul diabetic al TTGO se stabileşte în baza următoarelor criterii: a jeun - 6,11 mmol/1 (110 mg/dl), peste 1 oră - 9,99 mmol/1 (180 mg/dl), peste 2 ore - 7,22 mmol/1 (130 mg/dl

Diabetul zaharat este diagnosticat atunci când:

1. Glicemia bazală (a jeun) în plasma venoasă este >126 mg/dl (>7,0 mmol/1); sau în sângele integral capilar/venos constituie >110 mg/dl (>6,1 mmol/1). 2. Glicemia la 2 ore după administrarea de glucoza (75 g per os) este >200 mg/dl (>11,1 mmol/l) în sângele capilar sau în plasma venoasă; sau >180 mg/dl (>10 mmol/1) - în sângele integral venos.

Scăderea toleranţei la glucoza (STG) se constată atunci când:

1. Glicemia bazală (ajeun) în plasma venoasă este <126 mg/dl (<7 mmol/l) sau în sângele integral capilar/venos <110 mg/dl (< 6,1 mmol/1).

2. Glicemia la 2 ore după glucoza în plasma venoasă sau în sângele in­tegral capilar este de la >140mg/dl (>7,8mmol/l) până la < 200mg/dl (< 11 mmol/1); sau în sângele venos >120mg/dl (>6,7mmol/l) până la <180mg/dl (<10mmol/l).

Dacă concentraţia glucozei în sânge la 1 ora după administrarea glucozei constituie 11,1 mmol/1 (200 mg/dl), iar peste 2 ore - 8,33mmol/l (150mg/dl), rezultatele probelor vor fi considerate «diabetice».

Determinarea nivelului insulinei şi al peptidei C în serul sanguin în perioada TTGO oferă informaţie suplimentară despre starea aparatului in­sular, care poate avea importanţă în prognozarea evoluţiei bolii.

Hemoglobinaglicozilată (gheată) - HbA . în ultimii ani s-a stabilit că de rând cu fracţia de bază a hemoglobinei (NbA0), în hemolizatele sangui­ ne umane se conţine o cantitate neînsemnată de alte fracţii, numite fracţii minore ale hemoglobinei.

S-a stabilit că HbA1 constituie 4-6% din hemoglobina sanguină gene­rală la persoanele practic sănătoase, pe când la bolnavii cu diabet nivelul de HbA1 este mărit de 2-3 ori. La pacienţii cu diabet diagnosticat primar, conţinutul de HbA1 atinge 11,4%, iar după prescrierea dietei şi insulinoterapiei scade până la 5,8%. Deci, hemoglobina glicozilată corelează direct cu nivelul glucozei în sânge, acest criteriu fiind folosit atât pentru screeningul populaţiei la evidenţierea dereglării metabolismului glucidic, cât şi pentru controlul tratamentului bolnavilor de diabet.

Determinarea grosimii membranei bazale a capilarelor. În 1965 s-a demonstrat că la 92-98% din bolnavii cu diabet are loc îngroşarea membranei bazale, iar în grupul de control ea este evi­denţiată numai la 2-8% din pacienţi. în ultimii ani s-a constatat că îngroşa­rea membranei bazale se semnalează la majoritatea bolnavilor cu diabet şi prezintă o metodă preţioasă de depistare a microangiopatiei.

Diagnosticul diabetului zaharat se bazează pe prezenţa:

1) simptomatologiei caracteristice:

- poliurie;

- polidipsie;

- scăderea inexplicabilă în greutate;

- slăbiciune generală, etc.

2) constatarea unei hiperglicemii (glicemie plasmatică evident crescută (>200 mg/dl (11,1 mmol/1))).

3) constatarea a cel puţin două valori crescute ale glicemiei bazale sau după TTGO.

• Având în vedere importanţa crucială a glicemiei în diabetul zaharat, medicul trebuie să fie sigur de calitatea lucrului laboratorului cu care colaborează şi să cunoască metoda pe care acesta o foloseşte.

• Constatarea unei glicozurii pozitive nu permite decât formularea unei suspiciuni la diabet, iar o glicozurie negativă nu exclude diagnosticul.

• Nu se recomandă ca diagnosticul să se bazeze pe glicemii efectuate cu aparate individuale (gluvometre).