Ateroscleroza
  • 0 Comments

Ateroscleroza (din greaca "atera” – paie tocate, suc de fructe si "sclerosis” – tare) – boala cronica a arterelor de tip muscular si elastic aparute in urma debalansarii metabolismului lipidic.

Este insotita de acumularea colesterolului si a unor fractii lipoproteice in intima vaselor. Depunerea se formeaza sub forma de placi ateromatoase. Expansiunea ulterioara in acestea a tesutului conjunctiv si calcificarea peretelui vasului duc la deformarea si ingustarea lumenului vasului, uneori pina la obliterare.

Patogeneza

Patogeneza aterosclerozei se numeste aterogeneza. Ea apare in citeva etape. Dezvoltarea leziunilor aterosclerotice reprezinta totalitatea proceselor de infiltrare in intima si iesirea din ea a lipoproteinelor si leucocitelor, proliferarii si mortii celulare, formarea si rearanjarea matricii intercelulare, de asemenea concresterea vaselor si calcificarea. Aceste procese sunt dirijate prin diferite semnale, deseori in diferite sensuri. Se acumuleaza tot mai multe date cu privire la complicata legatura patologica dintre scimbarile functiilor celulelor peretelui vaselor si migrarea in ea a leucocitelor si factorilor de risc a aterosclerozei

Acumularea si modificarea lipoproteinelor

In norma intima vaselor e tapetata de un rind de celule endoteliale sub care se gasesc celule musculare netede cufundate in substanta intercelulara.

Prima trepta in aparitia atrosclerozei sunt asa numitele pete de lipide. Aparitia lor este legata de depozitarea locala a lipoproteinelor in intima. Proprietati aterogene nu poseda toate lipoproteidele dar numai LDL si VLDL. La inceput ele se acumuleaza in intima, prioritar, din contul legaturii cu componentele substantei intercelulare – proteoglicanii. In locul de formare a petelor de lipide un mare rol il joaca predominarea heparinsulfatilor asupra altor glicozaminoglicani – keratinsulfatilor si condratinsulfatilor. In intima lipoproteidele, in special cele legate de proteoglicani, pot intra in reactii chimice. Rolul principal il joaca doua: oxidarea si glicozilarea monooxidativa.In intima spre deosebire de plasma, sunt putini antioxidanti. Se formeaza un amestec de LDL oxidate, unde se oxideaza atit lipidele cit shi proteinele. La oxidarea lipidelor se formeaza peroxide de hidrogenooxisteroli, lizofosfolipide si aldehide (la peroxidarea acizilor grasi). Oxidarea apoproteinelor induce ruperea legaturilor peptidice aminoacizilor si formarea legaturilor laterale dintre lanturile de aminoacizi (de obicei aminogrupele B ale lizinei cu produsele dezintegrarilor AG, 4-hidroxinonenalem si dialdehida malonilica). Hiperglicemia indelungata in diabetul zaharat, favorizeaza glicozilarea nefermentativa a apoproteinelor si proteinelor proprii intimei care de asemenea altereaza functia lor si favorizeaza aterogeneza.

Migrarea leucocitelor si formarea celulelor spumoase

Migrarea leucocitelor in special a monocitelor si limfocitelor – al doilea nivel in dezvoltarea petelor de lipide. Migrarea lor in intima este asigurata de lovalizarea pe endoteliu a unor receptori – molecule de adeziune. O atentie deosebita merita moleculele VCAM – 1 si ICAM – 1 (din superfamilia imunoglobulinelor) si R – selectorii. Sinteza moleculelor de adeziune poate fi marita de citochini. Astfel interleukina – 1 (Il – 1) si factorul necrozei tumorilor – a induc sau maresc sinteza in celulele endoteliale a VCAM – 1 si ICAM – 1. La rindul sau eliberarea de citochine a peretelui vascular este stimulata de lipoproteine. Apare efectului "cercului vicios”. Joaca rol si curgerea curentului de singe. In majoritatea locurilor arterei neafectate singele curge lamelar si astfel micsoreaza rata de contact a monocitelor cu moleculele de adeziune de pe suprafata endoteliului. La fel curgerea lamelara favorizeaza formarea de NO in endoteliocite. In afara de efectul dilatator asupra vaselor in concentratie mici sustinut de endoteliu, NO poseda si proprietati antiinflamatorii, micsorind spre exemplu sinteza de VCAM – 1. In zonele de ramificatie curgerea lamelara este adesea neglijata, anume acolo apar cel mai des placile ateroclerotice dupa adeziune leucocitele penetreaza endoteliu si nimeresc in intima. Lipoproteinele direct pot sa mareasca migratia: LDL oxidate potentiaza kemotaxia leucocitelor. Catre dezvoltarea de mai departe a petelor de lipide se refera monocitele. In intima monocitele se transforma in macrofage, ce mediat de receptorii endocitozei lipoproteinelor le fagociteaza si se transforma in celule spumoase. Mai inainte se propunea ca in endocitoza sunt implicati bine cunoscutii receptori LDL, dar in defectul acestor receptori cit la animale experimentale atit si la majoritatea bolnavilor (ex: hipercolesterolemie familiala) totuna sunt prezente celulele spumoase si placutele aterosclerotice, implute cu celulele spumoase. Inafara de acestea,frineaza sinteza acestor receptori  si la hipercolesterolemie sunt putine. In prezent se presupune rolul receptorilor Skevendjer ai macrofagelor shi alti receptori pentru LDL oxidate si VLDL. Undele celule spumoase ce endociteaza lipoproteinele din spatiu intercelular parasesc peretele arterei, prevenind astfel acumularea lipidelor in ea. Insa daca migrarea intima a lipoproteinelor predomina asupra iesirii din ea cu macrofagele sau alte cai, atunci se formeaza placi aterosclerotice. In placuta aterosclerotica crescinda unele celule spumoase sunt supuse apoptozei sau necrozei, in rezultat la centru placutei se formeaza o cavitate umpluta cu mase bogate in lipide ce este caracteristica pentru stadiile tirzii ale aterogenezei.

Factorii pro si anti aterogeni

La inglobarea lipoprotinelor modificate macrofagele elibereaza citokine si factorii de crestere ce favorizeaza dezvoltarea placutelor. Unele citokine si factori de crestere stimuleaza diviziunea miocitelor netede si sinteza substantei intercelulare, ce se acumuleaza in placuta. Alte citokine, in deosebi interferonul – gama din T – limfocitele activate, inhiba diviziunea miocitelor si sinteza colagenului. Astfel de factori ca Il – 1 si FNT – a induc secretia in intima a factorului plachetar  (trombocitar) si factorul de crestere a fibroblastelor, ce joaca rol in soarta de mai departe a placutelor. In acest mod are loc interactiunea unui complex de factori, atit stimulanti cit si inhibitori ai aterogenezei. Un mare rol il joaca si mediatorii neproteici. Macrofagele activate si celulele vasului celular (endoteliu si miocite) secreta redicali liberi de [O] stimuleaza proliferarea miocitelor netede, maresc rata sintezei citokinelor si de asemenea leaga NO. Din alta parte macrofagele activate sunt capabile sa sintetizeze "factori de sinteza NO”. Acest ferment superactiv sintetizeaza NO in concentratii mari – potential toxice, spre deosebire de concentratia mica de NO creata de forma constitutiva a fermentului din endoteliocite. In afara de macrofage in departarea colesterolului din intima afectata participa si HDL ce asigura asa numitul retrotransport al colesterolului.  Este dovedita o dependenta clara intre concentratia de HDL si riscul de BIC. La femeile in virsta fertila, concentratia HDL este mai mare decit la barbati de aceeasi virsta si in mare masura datorita acestora, mai rar sufera de ateroscleroza. In experimente sa aratat ca HDL  este capabila de a scoate colesterolul din celulele spumoase.

Participarea miocitelor netede

Placuta aterosclerotica se dezvolta din pata de lipide, dar nu toate petele devin placute. Daca pentru pete este caracteristica acumularea de celule spumoase, atunci pentru placute – fibroza. Substanta intercelulara este sintetizata in deosebi de miocite, migrarea si proliferarea carora – posibil, este momentul critic in formarea placutelor fibroase la locul acumularii celulelor spumoase. Migrarea in pata de lipide a miocitelor, proliferarea lor si sinteza substantei intercelulare este provocata de citokine si factorii de crestere, sintetizate sub influenta lipoproteinelor modificate si a altor substante ale macrofagelor peretelui vaselor. Astfel , factorul de crestere al plachetelor eliberat de endoteliocitele activate stimuleaza migrarea miocitelor din medii in intima. Factorii de crestere formati local provoaca atit diviziunea celulelor din intima cit si celor venite din mediu. Unul din puternicii stimulatori ai sintezei de catre aceste celule a colagenului este factorul de transformare P. In afara de reglarea paracrina (de celulele vecine) are loc si reglarea autocrina (de catre ele insasi) a miocitelor netede. In rezultatul schimbarilor ce se petrec cu ele se accelereaza trecerea petei de lipide in placuta aterosclerotica, ce contine multe miocite netede si substante intercelulara. La fel ca si macrofagele, aceste celule se implica in apoptoza: este stimulata de catre citokine ce potentiaza dezvoltarea aterosclerozei.

Dezvoltarea placutei complicate

In afara de factorii obisnuiti de risc si citokinele descrise mai sus, in fazele tirzii de dezvoltare a aterosclerozei rolul il detine schimbarile in coagularea singelui. Pentru aparitia petelor de lipide nu este necesara deteriorarea sau subtierea endoteliului. Dar pe viitor in el pot aparea rupturi microscopice. Pe membrana bazala dezvelita are loc ateziunea trombocitelor si in aceste locuri iau nastere mici trombe aterosclerotice. Trombocitele activate elibereaza un rind de substante stimulatoare ale fibrozei. In afara de factorul de crestere al plachetelor si factorul de crestere transformator P  asupra miocitelor netede actioneaza mediatori micromoleculari, spre exemplu: sferotonina. De obicei aceste trombe se dezolva neprovocind nici un fel de simptoame, si integritatea endoteliului se reface. Pe masura dezvoltarii placutei in ea incep abia sa se dezvolte vasa vasorum. Noile vase influenteaza asupra scoartei placutei cu citeva pete. Ele creaza un spatiu extins pentru migratia leucocitelor atit in interior cit si din ea. In afara de acestea, vasele noi – sursa de singe a placutei, ca in retino patia diabetica, ele sunt fragile si predispuse ruperii. Hemoragia aparuta duce la tromboza, apare trombina. Ele nu numai ca participa in hemostaza, dar influentiaza asupra celulelor intime: stimuleaza diviziunea miocitelor netede si sinteza citokinelor (endoteliocite), de asemenea induc sinteza de catre endoteliu a factorilor de crestere. In rezultatul hemoragiei placute deseori contin fibrin si hemosiderin. Plachetele aterosclerotice adesea se calcifica. In placute se contin proteine capabile de a lega calciu: ostiopontin si ostiocalcin si alte proteine caracteristice pentru tesutul osos (in particular, proteine – modulatori ai morfogenezei osului). 

Clinica

Manifestarile clinice deseori nu corespund morfologiei. In timpul otopsiei o afectiune extinsa si evidenta poate parea o descoperire neasteptata. Si invers, clinica ischemiei organului poate aparea in urma unei obliterari moderate al lumenului arterei. La afectiunea arterelor coronariene apare stenocardia si este posibila dezvoltarea infarctului miocardic. Implicarea arterelor cerebrale provoaca sau o ichimie trecatoare a creerului sau un ictus. Lezarea arterei membrelor – claudicatie intermitenta si cangrena uscata. Ateroscleroza arterei mezenterice duce la ischemie si infarct intestinal (tromboza mezenterica). De asemeni este posibila afectarea arterelor renale cu formarea rinichiului Galeblatt. Chiar si in limitele unor bazine arteriale aparte este caracteristica focalitatea afectiunilor – cu implicarea anumitor sectoare si pastrarea celor vecine. Astfel, in vasele inimii ocluzia de cele mai multe ori apare in segmentul proximal al arterei interventriculare anterioare,ramura a arterei coronariene stingi. Alta localizare tipice – segmentul proximal a arterei hepatice si bifurcatia arterei carotide comune. Unele artere spre exemplu toracica interna este afectata rar in ciuda apropierii de arterele coronariene dupa amplasarea si dupa structura. Placutele aterosclerotice deseori apar la bifurcatiile arterei – acolo unde scurgerea singelui nu e lamelara.